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重量级报告!2015中国癌症统计数据

原文:《Cancer statistics in China 2015》,发表于CA-Cancer J Clin,影响因子144.8

  翻译:银河医药团队王明瑞主译13260428811(实习生),张金洋18001315838

随着发病率和死亡率越来越高,癌症正成为中国首要的死亡原因和一个重要的公共卫生问题。因为中国人口多(13.7亿人),先前的国家发病率和死 亡率评估都限制在上世纪90年代的小样本或基于特定的年份。现在通过国家中央癌症登记处的高质量数据,作者分析了72个地区基于人群的癌症登记 (2009-2011),代表了6.5%的人口,用以估计2015年新病例和癌症死亡的人数。趋势分析(2000-2011)使用了22个登记处的数据。 结果表明,2015年预计有4292000个新癌症病例和 2814000个癌症死亡,肺癌的发病率和死亡率都是最高的。胃癌、食道癌和肝癌的发病率和死亡率也很高。将所有癌症的发病率和死亡率结合起来看,农村居 民的年龄标准化数据要高于城镇居民(发病率213.6人/10万人vs191.5人/10万人;死亡率149人/10万人vs109.5人/10万人)。 将所有的癌症结合起来,在2000年到2011年之间,男性的发病率保持稳定(每年+0.2%;P=.1),女性发病率明显上升(每 年+2.2%;P<.05)。

与此相对,死亡率自从 2006 年之后一直在下降,无论男性(每年-1.4%;P<.05)还是女性(每年-1.1%;P<.05)。

很多评估范围内的癌症可以通过减少癌症风险因素、提高临床护理服务的效率,尤其是农村人口和弱势群体,来减少发病率和死亡率。

  1 、介绍

中国的癌症发病率和死亡率一直在上升,从2010年开始已经成为主要的致死原因,成为了中国的一个主要公共卫生问题。这个逐渐增加的压力有相当 大的一部分可以归于人口的增长和老龄化以及社会人口统计的变化。尽管之前有全国发病率的评估,但那些评估或者只能代表很小的人口(小于2%),或者只有特 定的年份。这对评估的不确定性和代表性有影响,并且会潜在的影响癌症控制政策的制定。因为之前的中国癌症预防与控制项目(2004-2010)是10年之 前发布的,所以一个关于中国全国与各地方癌症规模与概况的更加复杂的描绘将会提供更加清晰的优先顺序,为制定基于癌症谱的政策和规划制定提供参考,减轻国 家的癌症负担。

这篇研究评估了全国范围内的癌症发病率、死亡率和存活率;几个主要癌症分区域的发病率和死亡率;几个主要癌症的时间趋势以及这个信息对中国癌症防控提供的指导。

  2 、数据源和方法

2.1 中国癌症登记

全国肿瘤登记中心(NCCR)建立于2002年,负责收集、评估、发布中国的癌症数据。癌症诊断会被上报给地方癌症登记,这些数据有多个来源, 包括地方医院和社区卫生中心,以及城镇居民基本医疗保险和新农合。自2002年起,标准登记条例的实施已经大大提升了癌症数据的质量。2008年,卫生部 通过中央财政体系实施了国家癌症登记项目。自此之后,各地基于人群的登记数量从2008年的54(人口覆盖1.1亿人)上升到了2014年的308(人口 覆盖3亿人)。

目前并非所有的登记都有足够的可供上报的高质量数据。每个地方登记处提交的数据都会受到 NCCR 和国际癌症研究机构/国际癌症注册协会(IARC/IACR)的检查。质量评估包括但不限于,形态学鉴定所占比例(MV%),有死亡证明的癌症病例所占比 例(DCO%),死亡率/发病率比率(M/I),未认证癌症的比例(UB%),不明确或位置原发癌部位的百分比(CPU%)。只有满足以上这些要求的数据 才会在分析中使用。登记数据的具体质量分类可以在之前的出版物中找到(表 1)。数据分类为A或B在这篇研究中被认为是可以接受的。提交的登记数据可供使用的比例随着年份有变动,从2009年的69.2%(104 个中 72 个可用),到2010年的66.2%(219 个中145个可用),和 2011年的75.6%(234个中177个可用)。我们使用了在三年中始终可用的72个登记处的数据。

2.2 癌症发病率数据

为了估计2015年中国新增癌症数量,我们使用72个基于人群的癌症登记点的最近的数据(2009-2011登记的癌症病例)(表1),人口覆 盖8850万人,大概为全国人口的6.5%。表1的更少数量的登记点(22个)提供了4440万人口的覆盖率,有着2000-2011这12年的高质量数 据,用于发病率的时间趋势分析。这两套数据的癌症登记点可以在表1中查找到。

我们这篇研究中不仅包括了侵袭性肿瘤,也包括了参照国际规则定义的多原发癌。发病率数据来自NCCR数据库。我们使用国际疾病分类第10版的标 准,因为只有这版的死亡率数据是可用的。提取的变量有性别、年龄、出生日期、诊断年份、癌症位点、形态学、居住地(乡村和城镇)、地区(中国北部、东北、 东部、中部、南部、西南、西北)。对于分年龄的发病率分析,我们使用了5个大的年龄组(<30,30-44,45-59,60-74,≥75)。

2.3 癌症死亡率数据

我们采用72个登记点编制的数据来估计2015年中国的癌症死亡人数。为了估计2000-2011之间癌症致死的趋势,我们使用了22个登记点 的数据来分析。这些登记点的癌症死亡数据来自地方医院、社区卫生中心、人口统计(包括来自国家疾病监测系统DSP的数据)和民政局。DSP系统由卫生部于 上世纪80年代建立,例行收集由医院提供的死亡认证信息,或者在死亡认证不可用的情况下采用按家走访的方式收集。尽管DSP使用具有全国代表性的位点样 本,但这仍然只覆盖了很小的一部分人口(不到1%)。

2.4 癌症存活率

由于72个登记点没有精确的后续信息,这篇研究中的5年相对存活率使用M/I比率来进行估计,这是一个以前就被使用过的方法。我们只估计整体的 癌症存活率,因为使用这种方法有可能高估或者低估某一种癌症类型的存活率。我们计算M/I比率的前提是,假设2009到2011到2015的发病率和致死 率的关系没有改变,所以我们通过年龄标准化的发病率(2009-2011)来划分年龄标准化的死亡率(2009-2011)。

2.5 人口数据

以5岁年龄组和性别分组的人口数据来源于统计数据或公安人口普查。个人登记提供的数据通过各地区提供给NCCR。这些数据来源于各地局部统计或公安局或基于人口普查数据的计算。

2.6 统计学分析

我们估计了2015年中国的所有癌症的新增病例人数,并根据72个癌症登记点的特定年龄组发病率数据(2009-2011)分性别估计了26个 特定的癌症类型的新增病例数。我们用相同的方法估计了2015的癌症死亡数量。对于10种最普遍的癌症,这些新增患病和死亡的数字还按照城镇/乡村登记点 以及覆盖中国的7个行政区域进行了细分。所有癌症的汇总数据和6个最普遍癌症的数据也按照5个大的年龄组进行了分层 (<30,30-44,45-59,60-74,≥75)。

从2000年到2011年发病率和死亡率的时间趋势分析是通过将连接点模型与对数转化的、年龄标准化的比率来进行计算的。为了减少这段时间内报 道错误改变的可能性,我们将所有的模型限制在最大2个连接点之内。趋势表达为年度变化百分比(APC),我们用Z测试来评估APC是否在统计学上偏离了 0。在描述趋势时,术语“增加”或“减少”用于趋势的斜率(APC)统计学显着时(P<。05)。对于非统计学分析,我们使用术语“稳定”。对于所有的分 析,我们都分性别陈述所有癌症与10种最常见癌症的结果。

  3 、结果

3.1 数据质量

3个主要的指标(MV%, DCO%, M/I比率)对于基于人群的癌症登记、按照癌症类型的分类,表明两种癌症登记数据的质量都很高(图2)。由于22个登记点的半数都通过了IARC的认证, 它们的数据质量被认为高于72个癌症登记点数据,有着更高的MV%和更低的DCO%。这些数据质量参数加上UB%和CPU%都呈现于表1(见在线信息)。

图 2:两套癌症登记数据质量的三个主要测量指标。最左边的一列数字是ICD10 的分类标准。DCO%只表征具有死亡认证的癌症病例百分比。M/I 为死亡率/发病率;MV%为形态学验证的比率。

3.2 2015 预期癌症发病率

预计2015年将会有大约4292000个新增侵袭性癌症病例,与每天12000个新病例相符合。男性中最普遍的5种癌症依次为:肺和支气管癌 症,胃癌,食道癌,肝癌,结直肠癌,这些占到所有癌症病例的三分之二。女性中最普遍的5种癌症依次为:乳腺癌,肺和支气管癌,胃癌,结直肠癌,食道癌,这 些占到了所有癌症病例的60%。单是乳腺癌就占到了所有女性癌症的15%(表2)。

10种最普遍癌症的新增病例数和发病率按照城乡和居住地分组呈现于表3。对于所有的癌症,年龄标准化发病率男性要高于女性 (234.9/168.7每100000人),农村高于城镇(213.6/191.5每100000人)。西南部有最高的癌症发病率,其次为北部和东北; 中部的发病率最低。

3.3 2015 预期癌症死亡率

据估计2015年将会有2814000名中国人死于癌症,与每天7500例癌症死亡相符合。男性和女性死亡率最高的癌症均为:肺和支气管癌、胃 癌、肝癌、食道癌、结直肠癌,占到了所有癌症死亡的四分之三(表2)。与发病率类似,年龄标准化死亡率男性高于女性(165.9/88.8每100000 人),农村高于城市(149.0/109.5每100000人)(表4)。最高的死亡率仍是西南、北部和东北,中部最低。

3.4 2015年分年龄段分性别的发病率和死亡率

在60岁之前,肝癌是被诊断出的最普遍的癌症,并且在男性的癌症死亡中占比最高,其次是肺癌和胃癌,这也是60-74的发病和死亡的主要类型 (表5)。对于75岁以上的男性,肺癌是最广泛被诊断出的癌症,也是最主要的死亡原因。男性的大多数癌症新增病例和死亡都位于60-74岁之间。

在女性中,30岁以前被诊断出的最普遍的癌症是甲状腺癌,30-59岁之间是乳腺癌,60岁以后是肺癌(表5)。45岁以下,乳腺癌是导致死亡的最主要原因,其次是肺癌。60-74岁的新增和死亡病例是最多的。

3.5 2015 年预期癌症存活率

根据预测,所有的癌症结合来看,2015年大概36.9%的癌症患者能够存活5年以上,女性的存活率比男性要好(47.3%/29.3%)(表 6)。根据诊断时的居住地得出的5年存活率估计有一定的潜在变化:农村病人的存活率比城市更低(30.3%/42.8%)。与前面相似,存活率最低的是西 南地区(24.9%),最高的是中部地区(41.0%)。

3.6 癌症发病与死亡的趋势

对于所有的癌症,在研究的时间段内(2000-2011),男性的发病率较为稳定,女性有显著上升(P<.05)(图3,表7)。与此相反,两 性的死亡率都有显著下降(图3,表8)。尽管这个趋势令人高兴,但实际上在此期间癌症的死亡人数增加了(增加了73.8%,从2000年的51090到 2011年的88800),这主要是由于人口增加和老龄化(图4)。

对于男性,在10种最普遍的癌症中,以时间趋势分析,从2000年到2011年发病率增加的有6种,(胰腺癌,结直肠癌,脑和中枢神经系统癌症,前列腺癌,膀胱癌,白血病),而胃癌、食道癌、肝癌则有下降(P<.05)。肺癌的趋势则比较稳定(图5,表7)。

对于女性,10种最普遍的癌症中有6种年龄标准化发病率显著上升(结直肠癌,肺癌,乳腺癌,宫颈癌,子宫体癌,甲状腺癌,P<.05)。与男性相同,胃癌、食道癌、肝癌可见下降趋势(图6,表7)。

对于男性,10种最普遍的癌症中,4种的年龄标准化死亡率可见上升(结直肠癌,胰腺癌,前列腺癌,白血病,P<.05),其他趋势较为稳定(肺癌、膀胱癌和脑癌)(图7,表8)

对于女性,最普遍的10种癌症中3种的死亡率上升(乳腺癌,宫颈癌和卵巢癌),结直肠癌、肺癌、子宫体癌和甲状腺癌趋势较为稳定。(图8,表8)。

与癌症发病率相似,胃癌、食道癌、肝癌的死亡率在两性中都有下降(图7,8)。肺癌的趋势男女都较为稳定,这是两性最主要的癌症死亡原因。

  4.、讨论

4.1 对中国癌症预防的提示

尽管之前已经有过对于全国癌症估计的报道,但这些都只限于特定的年份或癌症种类,很难进行不同癌症间的横向比较。本研究提供了更加全面的全国范围内的癌症统计,使用了最新、最具权威性的数据,包含了信息与时间趋势。

癌症防控需要依赖于基于人群的发病率和死亡率数据,以此来执行政策和评估政策的有效性。因此,最新的全国范围内对于癌症负担和时间趋势的分析, 对理解癌症的病因学,和有效的预防、早期诊断和管理措施有着至关重要的作用。这些结果也会成为未来评估中国癌症控制有效性的基线,也将有助于区分地区间需 求的优先级。

中国人口占到了世界人口的五分之一,因此这些数据将会对世界癌症负担有着重要的作用:大约22%的新增癌

症病例和27%的癌症死亡发生在中国。更重要的是,中国的癌症谱与发达国家明显不同。中国最普遍的4个癌症是肺癌、胃癌、肝癌、食道癌。这几种 癌症占到了中国癌症诊断的57%,而在美国只有18%。同样,中国的这几种癌症占到了全世界发病负担的1/3到1/2。与此相对,美国最普遍的癌症是肺 癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌。中国最普遍的癌症生存率很低;而美国的几种除了肺癌之外,预后都非常良好,对于前列腺癌和乳腺癌,有相当的比例是在早期 诊断扫描的时候发现的,因而抬高了发病率。癌症发病类型的差异对于死亡率的差异有着重要的影响。

我们对2015年的预计是基于72个登记点2009-2011年的数据。这些登记点只覆盖了中国人口的6.5%,但它们是目前可用的最好的全国 范围的数据,代表了8550万人口。除此之外,与之前的研究(只覆盖了人口的2%)相比,本研究采用数据的人口覆盖面明显扩大,包含了更多的西部地区,因 而对于中国整体情况就更具有代表性。另外,大陆的全部12个基于人群的癌症登记点都有着高质量的数据,完全满足CI5的标准。全国发病率的估计可以广泛的 与之前发表的进行比较。两个中国之前发表的年度报告估计10年和11年的新增癌症病例分别为309万人和337万人。更早的一个估计是05年的296万 人,尽管使用的方法不同。

我们对于2015年中国发病率(429万人)的估计要明显高于GLOBOCAN在2012年作出的340万人的估计。这些差距主要来源于数据时 间线的不同(09-11/03-07)、代表性的不同、地理覆盖程度的不同(72个登记点覆盖6.5%的人口/23个登记点覆盖3%的人口)。尤其是有着 更高发病率的农村居民(213.6每10万人/191.5每10万人)占到了32.7%,GLOBOCAN2012年的估计只占到了21.5%。用来获取 全国发病率的数据也是不同的,因为GLOBOCAN2012通过把23个登记点的特定年龄、特定性别、特定位置癌症死亡率模型化转化为发病率。需要承认, 这些数据并不都满足IARC的质量标准,已发表报告中的这些差异低估了中国对于提升癌症登记点覆盖率和质量的需求。

与发病率相比,我们的死亡率与GLOBOCAN有着更高的相似性。我们估计2015年中国癌症死亡为281万人,GLOBOCAN2012为 246万人。这反映了两个研究使用的死亡率数据源是相似的:GLOBOCAN用了DSP(04-10),我们使用了72个癌症登记点的数据 (09-11),DSP数据就是这些数据的一部分。DSP数据基于县,按照地理区域划分,被特殊设计为具有全国代表性。对于港澳的发病率和死亡 率,GLOBOCAN2012计入而我们没有计入。

我们发现整体癌症的发病率地区间有显着的差异(农村/城市,地区间)。农村居民比城市居民有更高的发病率,并且发病率在中国的7个行政区域都是 不同的。这些地理差异可能由多种因素造成,但农村更高的吸烟率明显是重要原因。12种由吸烟引起的癌症占到了中国所有癌症的75%。与我们的假设一致,癌 症发病率最高的西南地区在2002年的报道中有着最高的吸烟普遍性。

我们发现癌症的死亡率和存活率的地理差异更大。这些差异或许可以部分解释为,更为有限的医疗资源、更低水平的癌症护理、农村和欠发达地区被诊断出时就已经是晚期的概率更大。这就为政府向农村和欠发达地区投入更多资源和服务提供了理由。

2000-2011之间中国的癌症诊断数量有着显着的上升。很大一部分原因是中国的人口增加和老龄化。其他因素可能也有贡献,比如不健康生活方 式的流行、疾病意识的提升、诊断服务和数据完整性的提升等等。发病率增加幅度最大的是前列腺癌、宫颈癌和女性的甲状腺癌。前列腺癌增加的因素目前还不清 楚;这可能与逐渐应用前列腺特异性抗原扫描和活检水平的提升有关,也有可能是由于逐渐西化的生活方式。西方的生活方式增加了中国的肥胖率,减少了活动量, 可能会对结直肠癌和乳腺癌发病率有影响。乳腺癌发病率的上升也可能与计划生育政策有关。

与发达国家发病率减少的趋势相反,中国的宫颈癌发病率在增加。这可能也反映出了帕帕尼科拉乌试验的不足,中国据报道只有1/5的女性做过帕…… 实验来进行宫颈癌的检查。HPV感染率的增加,和大陆HPV疫苗的不足,表明在可预见的未来,中国的宫颈癌趋势将继续和国际保持差距。

女性甲状腺癌的增加与其他国家相类似;尽管这可能与各种新技术的使用导致的过度诊断有关,但由于缺少疾病阶段的信息,也不能排除发病率确实在增加的可能性。

胃癌、食道癌、肝癌的发病率和死亡率都有明显减少。尽管发病率减少了,但人口基数的增加和老龄化仍然使得新增病例的数量非常大。对感染的控制可能也对这个趋势有影响,比如对导致肝癌的HBV、HCV的控制,对导致

胃癌的幽门螺杆菌的控制。通过对婴儿注射疫苗来进行HBV早期预防已经取得了明显的成效:0-19岁的肝癌死亡率15年内下降了95%。尽管 HBV疫苗的成功对于预防儿童肝癌取得了明显的成效,但也许不能解释对于全年龄段的影响。还有其他很多的重要因素,比如受到黄曲霉毒素污染的玉米的减少和 饮用水的净化。计划生育政策减少了家庭内部的儿童间HBV的传染,更加规范的注射操作减少了医院内HBV和HCV的传染,这些因素可能也会对整体肝癌发病 率有影响。

4.2 对于中国早期诊断和管理的提示

尽管预防措施对于减少长期癌症负担有着重要的作用,但这些措施无法在近期内见效。因此,加强早期诊断和提升医疗服务将是快速缓解中国癌症负担的重要措施。尤其是,地区间的重大差异证明了确保公平的诊断时间、癌症护理可用性和医疗服务质量的重要性。

解决这个问题的一个巨大困难就是中国巨大的人口基数和地理的多样性。即便是按照目前的乳腺癌监测扩张速率,仍需要40年来为目标年龄组的每一个 女性进行一次检测。另外,相比高收入国家更加年轻的诊断患病年龄中位数也为我国提出一些建议,中国的资源应当集中于提高意识和检测乳房肿块时的早期诊断。 尽管有这些地理和人口的障碍,对于食道癌的内窥镜扫描项目正在扩张。另外,新一代基于高风险HPV的扫描测试正逐步应用于中低收入的农村地区。

由于Ⅰ期肺癌的手术治疗已经正式可以显着提升存活率,因此使用低剂量的CT更早地探测肺癌不仅可以降低现有的死亡率,也可以间接提升公共健康预 防和控烟运动的有效性。由于中国很多医院继续使用X光来诊断肺癌,增加医学检测容量,尤其是在农村地区,仍然有着很高的优先级。

为了解决地理多样性和医疗资源分配不均(城市有30%的人口和70%的医疗资源),中国已经实施了癌症护理超级中心策略,集中了很多癌症专家, 处理癌症病例的密度非常大。然而,拿掉得到最优治疗的地理和财政屏障仍然有着最高的优先级,因为农村人口和弱势群体不仅短缺医生,得到医疗服务的距离也更 远。另外,尽管基本医疗保险几乎实现了全覆盖,但它几乎不为癌症治疗负担哪怕部分费用,这就意味着病人要么自费治疗,要么放弃治疗。

任何试图提升早期诊断和治疗的动机都需要考虑中国的独特传统和文化信仰。很多人得了癌症就听天由命,不远谈论治疗和预后,因为无论怎样,得了癌 症就会死。更好的理解这些思想对于实施正确的项目和提升医患间的信任非常重要。与此同时,传统中医已经在中国的卫生体系里面存在了几千年,与中国的文化、 政策、历史都相关。因此,或许可以将癌症的护理和治疗与中医研究中心整合起来。

为了更好地量化早期诊断与治疗对于发病率和死亡率的影响,我们还需要疾病所处阶段和接受治疗的数据。既然这种数据在目前的中国癌症登记体系中是没有的,这就需要具有足够大、有代表性、基于人群的特殊的调查研究。

4.3 限制

尽管这篇研究中的数据覆盖人口是之前研究的两倍,但这仍少于中国人口的十分之一。仍然有许多未知水平的不确定因素。尽管我们在控制数据质量方面 已经付出了很大的努力,但数据质量中仍然有许多变数。M/I比率被用作近五年相对存活率的近似值,这种解释可能是有问题的,因为死亡率和发病率可能是涉及 到完全不同的人群。这使得它更容易受发病率的影响,因此为更容易死亡的癌症提供了更加精确的估计。然而,17个登记点的未发布数据表明,所有癌症的M/I 比率只比计算得到的5年相对存活率高了1.4%。最终,对于一个14亿人的国家来说,要保证分子面临的风险和分母相同实在是一个不小的挑战,尤其是考虑到 在大城市医疗机构里面治疗的病例和来自农村的移民病例。患病案例的地理信息是基于永久居住地而不是治疗地。另外,通过城居和新农合得到的外出务工者(占人 口的9%)的癌症诊断,都是基于他们的户口登记得到的。

  5 、结论

为了制定一个恰当的癌症控制计划,拥有一套细节的、有代表性的、精确的、基于人群的数据是非常关键的。这些评估和癌症登记的努力都是为了达成这 一目标所进行的重要步骤。尽管这些全国估算中仍然有不精确的地方,但这都是基于可用的最优数据来进行的发病率和死亡率的估计。这可能为中国未来的癌症防控 提供可供比较的基线和评价标准,并帮助发现最需要援助的地区。根据国际经验,当需求更加明确、有更详实的证据支持时,政府和其他卫生服务提供者将会更有动 力提供帮助。根据这篇研究的数据,中国正面临,并且未来将继续面临极大的癌症压力,因此需要政府和各非政府组织的共同努力。

关键区域可能是总体水平上临床癌症护理水平的提升,通过有目标的政策改革和投资来提升农村地区的医疗服务水平,为弱势群体提供医疗服务。癌症的 初级预防项目,比如控烟和缓和西式生活方式的不良影响,提高早期诊断的有效性和覆盖率,这些对于逆转中国癌症的流行趋势至关重要。保证现有的空气和水污染 控制法律得到有效实行仍是当务之急。考虑到中国对世界癌症负担的重要性,特别是4 种主要癌症(肺癌、肝癌、胃癌、食道癌),我们必须采取适当的策略和政策来减少这些可预防的癌症(通过减少烟草的流行和与癌症相关的感染),这将对中国和 世界的癌症负担有着重要的影响。

【秦叔逵教授】阿昔替尼中国临床试验PI谈新一代肾癌靶向药物

肿瘤资讯: 秦教授,作为中国肿瘤治疗的顶级专家,您是否可以先给我们介绍一下目前国内肾癌的诊疗现状?

秦叔逵教授:肾 癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是肾脏最常见的恶性肿瘤。当然就全身而言,它的发病率还不是特别高,只占了2%~3%,或者有人说1%~2%,但是近年 来,肾癌的发病率有增高的趋势,这也是与我们诊断、治疗水平的提高有一定的关系。肾癌在全球虽然不是高发疾病,但是它的临床表现非常复杂,治疗上也比较棘 手,因此近年来引起国内外广泛的重视。它的早期症状不典型,或者不明显,到出现一些明显的症状,比如血尿、肾脏包块或者一些肾外表现的时候,往往已经进入 中晚期。所以有30%~40%的病人在一开始发现的时候已经有远处的转移。另外还有相当一部分病人,或者说还有30%~40%的病人在手术以后还会产生复发和转移。因 此在肾癌的治疗过程中,局部的治疗,包括手术、射频、还有放疗固然是非常重要的手段,但是全身治疗应该说近年来受到广泛的重视,不可或缺,特别是分子靶向 治疗有了很大的进展。肾癌过去在全身治疗中主要是用细胞因子治疗,我们大家非常熟悉的有大剂量的白介素-2,还有干扰素治疗,但是细胞因子治疗毒性比较 大、代价比较高,而有效率比较低,生存活率有限,因此近年来非常重视新一代的分子靶向药物的治疗。肾癌分子靶向治疗的研究如火如荼,层出不穷,在所有的实 体肿瘤当中应该是进展最快、研究最充分的一种肿瘤。我们现在所有的有8~9种常用药物,包括索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼(英立达)、依维莫 司、m-TOR制剂、帕唑帕尼等等。在肾癌的治疗当中,分子靶向治疗发挥着非常重要的作用,它现在不仅仅应用于一线的治疗,同时也可以用于二线和三线的治 疗。

肿瘤资讯: 阿昔替尼作为抗VEGF的口服TKI药物,它的作用机制和其他的抗VEGF TKI有什么区别?

秦叔逵教授:应该说总体的作用机制是一致的,只是它的靶点更加集中。索拉非尼通常被认为是多激酶抑制剂,有双通道作用,一方面针对抗血管生成,另一方面对肿瘤细胞有直接的抑制作用,这个作用在阿昔替尼也是如此。但是阿昔替尼更加集中于VEGFR受体,所谓的VEGFR-1、2、3,针对这些受体,特别是针对VEGFR2、3,它的作用非常强,因此它是高度选择性的,同时是强效的抑制。这样的话,一方面疗效突出,另一方面对其他的靶点的作用比较弱,带来的副作用就比较少。

肿瘤资讯: 您如何评价AXIS研究?和传统的肾癌靶向药物索拉菲尼比较,阿昔替尼有什么在疗效和副反应上有什么优势?

秦叔逵教授:AXIS是一个全球的,或者说国际多中心的临床研究,主要用于在既往系统治疗失败的肾癌患者使用阿昔替尼治疗,它的对照组是索拉非尼。与索拉非尼相比,它的客观有效率、生存活率,特别是PFS、OS都有了明显的改进。同时它的副作用相对比较低,患者能够坚持服完全程,耐受性比较好,安全性比较好,因 此这个试验已经得到全球的公认,也被写进了很多国际的指南,包括NCCN指南、国际很多学会有关肾癌治疗的指南当中。我们国家这次能够批准阿昔替尼(英立 达)这个药物的上市,主要的依据其中之一也是AXIS研究,当然还有另外一项,就是我们国内的一个多中心注册临床研究。

肿瘤资讯: 作为阿昔替尼中国注册研究的PI,您如何解读阿昔替尼的国内注册临床研究结果?阿昔替尼在中国肾癌患者中使用的疗效和安全性如何?

秦叔逵教授:坦 诚的说,我并不是肾癌领域的专家,我只是个肿瘤内科医生,而且我的主要方向是针对消化道肿瘤。但是前几年,我们的分工并不那么明确,相比肾癌的发病也比较 低,当时国内肿瘤界主要从事肾癌诊断治疗的专家相对比较少,现在有了一些专家,特别是像北京大学肿瘤医院的郭军教授,还有中科院肿瘤医院的马建辉教授,他 是个外科专家,但是对于肾癌的内科治疗也非常熟悉。现在(从事肾癌诊断治疗的专家)比较多了,所以这个研究其实我们当时做注册研究的时候,得到了那彦群教授、金杰教授、叶定伟教授这些泌尿外科专家的大力支持和帮助。这 个研究基本上是与国际上多种研究AXIS的研究是一致的,当然我们入组的例数少一点,204例,它主要是考察在我们中国人群的肾癌患者当中阿昔替尼的有效 安全性,应该说我们完全重复出了AXIS这个研究的结果,同样表明在无论是PFS还是客观有效率当中,我们都是与对照组索拉非尼相比,阿昔替尼(英立达 ®)有了明显的进步。当然,由于例数的问题,我们的PFS的全组的统计学差异在临界值,但这个是我们当时与国家CFDA沟通过的,因为在200多例研究的 人群当中,我们希望能得到一个明显的趋势,而不是完全要重复国外的结果。更重要的是我们获得了国内患者的安全性数据,充分地证明这个药物不仅是对全球,特 别是西方的肾癌有效,对东方的肾癌,对我们中国的肾癌,阿昔替尼也是有效的和安全的,耐受性比较好。

肿瘤资讯: 未来,您最希望看到阿昔替尼在哪方面的临床研究结果?是肾癌一线?还是联合其他靶向药物?或者是其它的瘤种?对广大临床医生使用这个药物,有什么建议和和注意事项?

秦叔逵教授:首 先,阿昔替尼得到国家CFDA的批准,对于我们国内的肾癌患者无疑是个福音。当然在它的应用过程中,我们医生也要不断地总结经验去提高它的安全性和耐受 性。我们参加过这个研究,总体感觉阿昔替尼的耐受性和安全性还是比较好的。相比前面的几个抗血管生成抑制剂来说,它的靶点比较集中,有高度选择性,所以副 作用、毒副反应比较低,因此在临床上我们主张患者应该持续使用直至病情进展或者出现不可耐受的毒性。第二,抗血管生成抑制是放之四海皆准的真理,也就是几 乎所有的肿瘤在它发生发展的过程都有血管生成。肿瘤组织血管的生成第一是带来营养物质,第二是带走代谢废物,第三个是转移和播散的途径。因此抗血管生成对 于绝大多数肿瘤来说都是非常重要的一个治疗策略。我们在应用这个阿昔替尼治疗肾癌的同时,其实国外他们这个研发生产的辉瑞公司已经做了一些其他瘤种的研 究,那么我想在未来可能在这方面还会加强研究。肾癌是他们上市第一个适应症,特别是在中国,但是未来在其他的肿瘤,特别是比如血管的肿瘤上还可以去做一些 工作。当然,一个新药在其他瘤种或者说不同瘤种当中能够取得成功,不仅仅在于药物本身,临床试验的设计、临床试验过程的质量的控制,这些都非常重要。所以 我们期待它在其他肿瘤方面能够做出些工作。

莫树锦:血液cfDNA检测在肺癌领域的应用

 

肿瘤资讯: 最近两年液态活检是肿瘤分子诊断领域的一个热点,您对此方面的进展有何看法?在临床中如何应用?目前国内外相关检测的应用现状如何?

莫树锦 教授:大家好,我是香港中文大学的莫树锦教授,我的主要的研究是肺癌(方向)。

今 天跟大家讨论的就是在肺癌领域方面,我们如何用cfDNA作为诊断治疗的确定方案。我们知道,每一位病人他的血液里面总有一点跟肿瘤有关系的DNA,我们 可以从这个DNA里面知道很多不同的东西,最主要就是EGFR突变的问题。我们已经知道EGFR突变作为一线治疗来说是很重要的事情,但是不是每一个病人 都可以有组织样本来作为EGFR分析之用。可是每一个病人总有他的血液,用血液分析很方便很快。从差不多10年前开始,我们有不同的cfDNA的研究,我 们用不同的方法,包括ARMS技术,包括最近的Digital PCR,还有BEAMing。不同的方法有不同的敏感度,但是大致来说敏感度有70%~80%,但是最重要的还是特异性,就是准确度95%以上。最近有一 个meta分析,有17个不同研究,3000多个样本,他们发现总体敏感度是60%~65%,但是特异性有95%以上。我的想法就是现在已经有可能用 EGFR突变的方法,就是用cfDNA作为测量EGFR突变的方法。但是另外还有一个很重要的问题,就是每一位病人用了EGFR-TKI之后一定有机会可 能有抗药,抗药的情况下,50%~60%的病人有T790M的耐药突变,有突变的时候怎么办?可不可以找的到?当然是在已经有第三代药物AZD9291跟CO-1686很快在美国上市了,但是我们一定要先确定病人是否有T790M才可能使用药物。但是很多时候我们找不到组织样本。当然,在血液方面我们有不同方法,Digital PCR跟BEAMing Digital PCR已 经有一定的把握可以测到T790M突变。我最近的一个研究就是从IMPRESS Study里面做的。IMPRESS Study主要就是对吉非替尼有抗药以后,有多少病人有T790M突变,我们发现54%的病人在IMPRESS研究里面是有突变的。还有奇怪的是,有 T790M突变的病人和没有T790M突变的预后是不一样的,没有T790M突变的病人里面,如果我们同时使用吉非替尼和化疗可能把PFS延长,但是有 T790M突变的病人使用联合疗法就没有用了。从tigerx的研究里面,我们发觉敏感度有80%以上。所以将来,我们的病人不单是开始的时候要用基因检 测作为诊断依据,还有就是他们有抗药的时候还要用基因检测看T790M突变到底有没有。

好 了,说完EGFR突变的问题,那么ALK突变病人的怎么办呢?有5%的病人有ALK突变,我们按他们ALK突变的情况来看,确定他可不可以用一线抗ALK 药物。现在来说,一方面ALK突变的发展还是慢一点,但是我们已经有用(NGS)Next GenerationSequencing的方法来确定有没有ALK突变。另一方面来说,已经有不同的平台,比方说美国的gerlian free16已经把ALK放上去,另外中国的贝瑞和康已经有新的方法可以从血液来确定是否有ALK和ROS-1突变。所以将来我们可以发现不单是EGFR、ALK,还有用NGS来看其他不同的因子,包括ROS-1、BRAF、cMet和KRAS,基因诊断对我们对病人的诊断是很有用的。

我们现在是一个精准医学的年代,不单是在组织学,在肿瘤上,还有在cfDNA上面,谢谢大家!

视频见证:人体免疫细胞杀死癌细胞的过程

“在我们的身体内潜伏着一支军队,它们是连环杀手,它们的职能是一次又一次的杀戮。”这可能像你在电影预告片中听到的景象。事实上,这是英国剑桥大学医学院的主任Gillian Griffiths说的,她说的并不是科幻小说中的情节,而是一种真实存在免疫系统中的免疫细胞。

《人体免疫细胞杀死癌细胞的过程》,该研究发表在2015年5月19日出版的免疫学杂志上,视频中橙色的是细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells),蓝色的是癌细胞;称为cytotoxic T cells(细胞毒性T细胞)的是癌细胞的刺客,每个大约有人类头发直径的十分之一,并且在我们的身体内不断地巡逻找出并杀死癌细胞或者感染了危险病毒的细胞。

视频:《人体免疫细胞杀死癌细胞的过程》

最全面的人类器官表观基因组图谱

来自Salk研究所的科学家们报告称,他们构建出了来自个体捐赠者(包括女人、男人和孩子)十多种不同人类器官最全面的表观基因组图谱。尽管甲基化不会改变个体的遗传序列,越来越多的研究证实它对发育和健康具有重大的影响。

多年来,科学家们成功获得了人类基因组的工作图——编码人类生命的完整DNA序列图像。而现在他们仍然在往这一图集添加新页面——散布在DNA链上,影响了基因抑制的化学标记物——甲基的图谱。

来 自Salk研究所的科学家们报告称,他们构建出了来自个体捐赠者(包括女人、男人和孩子)十多种不同人类器官最全面的表观基因组图谱。尽管甲基化不会改变 个体的遗传序列,越来越多的研究证实它对发育和健康具有重大的影响。新数据发表在6月1日的《自然》(Nature)杂志上。

论 文的资深作者、Salk研究所基因组分析实验室主任及教授、干细胞基因组学卓越中心联合主任Joseph R. Ecker说:“我们发现并非所有的调查器官都具有相同的甲基化模式。一些器官之间的甲基化标记有着明显的差异,以致我们查看某一组织的甲基化,就可以知 道这一组织是肌肉、胸腺或是胰腺。”

尽管个体的基因组在每个细胞中都是一样的,表观基因组却存在差异,它们与任何特定时间细胞实际利用的基因密切相关。一些甲基化标记可帮助血细胞忽视掉脑细胞或肝细胞必需的一些基因。并且它们可以随时间发生改变——例如,个体年龄、饮食或环境变化都可以影响甲基化。

Ecker说:“我们想对表观基因组,尤其是甲基化在正常人类器官中的情况做个基线评估。”为此,科学家们收集了来自4名个体18个器官的细胞,绘制出了它们的甲基化图谱。

如预期的那样,这些模式与已知对细胞功能极其重要的基因相一致——例如在收集的肌肉细胞中一些肌肉基因附近较少甲基化。而这一新图谱的其他一些方面则令人感到惊讶。研究人员检测到了过去认为只在脑细胞和干细胞中广泛分布的一种不同寻常的甲基化形式——非CG甲基化。

论 文的第一作者、Ecker实验室前研究生Matthew Schultz说:“此前只在脑细胞、骨骼肌细胞、生殖细胞和干细胞中看到过这种甲基化形式。因此,看到它存在于各种正常成人组织中真令人感到兴奋。”研 究人员还不知道非CG甲基化在成人体内的功能,他们猜测它可能表明了存在于成体组织中的干细胞群。

研究小组在他们的工作中还 获得了其他的一些惊喜,指出了一些新的探索途径。例如,他们发现许多显示动态甲基化的区域并未如预期那样定位在启动子中和启动子上游的调控区域。 Ecker说:“过去人们真的认为,一切都发生在启动子或它的上游区域。但我们发现一些与基因转录最相关的甲基化改变,往往存在于启动子的下游区域。”这 些观察结果有可能在研究人员调查个别基因的调控机制时影响他们搜寻甲基化的方式和位点。

另一个惊人的发现是,一些器官彼此之间在全基因组甲基化程度上存在广泛差异。胰腺的甲基化水平异常的低,而胸腺则呈高水平甲基化。研究人员还不知道其原因为何。

新研究结果还只是触及了表面,尚未全面了解DNA的甲基化模式——还有数十个器官有待去分析,对于是什么塑造和改变了表观基因组还有许多的未知之处,在单个器官中不同的细胞甲基化模式是否存在差异仍是一个问题。

论文的共同第一作者、Ecker实验室研究生Yupeng He说:“接下来要做的一件有趣的事情就是要分离出不同的细胞类型。我们拥有的样本是许多细胞的异质性混合物。”

研究人员希望这些研究结果可以提供一个起点,来开始认识一些疾病如何体现于表观基因组改变之中的。

“你可以想象,最终如果有人的身体存在某种问题,活检或许不仅可以查看细胞或基因的特征,也可以揭示出表观基因组的特征,”Ecker说。

Human body epigenome maps reveal noncanonical DNA methylation variation

Understanding the diversity of human tissues is fundamental to disease and requires linking genetic information, which is identical in most of an individual’s cells, with epigenetic mechanisms that could have tissue-specific roles. Surveys of DNA methylation in human tissues have established a complex landscape including both tissue-specific and invariant methylation patterns1, 2. Here we report high coverage methylomes that catalogue cytosine methylation in all contexts for the major human organ systems, integrated with matched transcriptomes and genomic sequence. By combining these diverse data types with each individuals’ phased genome3, we identified widespread tissue-specific differential CG methylation (mCG), partially methylated domains, allele-specific methylation and transcription, and the unexpected presence of non-CG methylation (mCH) in almost all human tissues. mCH correlated with tissue-specific functions, and using this mark, we made novel predictions of genes that escape X-chromosome inactivation in specific tissues. Overall, DNA methylation in several genomic contexts varies substantially among human tissues.

The methylomes and transcriptomes of human tissues.

DNA methylation and its relationship with gene expression.

CUDA-BLASTP on Tesla GPUs

CUDA-BLASTP is designed to accelerate NCBI BLAST for scanning protein sequence databases by taking advantage of the massively parallel CUDA architecture of NVIDIA Tesla GPUs. CUDA-BLASTP also has a utility to convert FASTA format database into files readable by CUDA-BLASTP.

Download and Installation

Benchmark Data

CUDA-BLASTP running on a workstation with two Tesla C1060 GPUs is 10x faster than NCBI BLAST (2.2.22) running on an Intel i7-920 CPU. This cuts compute time from minutes on CPUs to seconds using GPUs.

BLASTP

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