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国内首个免疫治疗PD1药物-百时美施贵宝(BMS)Nivolumab Ⅲ期非小细胞肺癌临床试验

中山大学肿瘤防治中心于12月9日召开“临床试验项目启动会”的海报,项目名为Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验。
百时美施贵宝(BMS)的PD1免疫肿瘤药物Nivolumab在国内的Ⅲ期临床试验即将开始,建议肺癌患者去各省肿瘤医院咨询入组事宜。
研究题目:
Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验
适应症:非小细胞肺癌
联系方式:
中山大学肿瘤防治中心 广州市东风路651号 张力主任医师 电话:86-020-87343458 email:zhangli@sysucc.org.cn 邮编:510060
联系方式:吉林省肿瘤医院 吉林省长春市湖光路1018号 程颖主任医师 电话:86-0431-85871902 email:jl.cheng@163.com 邮编:130012

国内参与机构:
中山大学肿瘤防治中心 张力 中国 广东 广州
吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春市

1.  试验药物简介
PD-1抗体(programmed death1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝(BMS)研发的Nivolumab。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。
2.      试验目的
在 以前用含铂剂化疗失败的晚期或转移性NSCLC受试者中,比较nivolumab组与多西他赛组的总生存期,客观缓解率和无进展生存期。评价 nivolumab组与多西他赛组重度不良事件(3级和4级)的发生率。根据肺癌症状量表评价结果,评价nivolumab组与多西他赛组到12周时疾病 相关症状有改善的受试者所占的比例。
3.       试验设计
试验分类:     安全性和有效性
试验分期:     III期
设计类型:     平行分组(试验组:PD-1,对照组:多西他赛)
随机化:         随机化
盲法:         开放
试验范围:     国际多中心试验
试验人数;   450
4.       入选标准
1       组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB期/IV期肿瘤(按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册 (InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)第7版判断)或多模式治疗(放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病)后复发或疾病进展的受试者。
2       受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗方案治疗晚期或转移性肿瘤期间或以后发生了疾病进展。?接受维持治疗(是指用含铂剂二联化疗方案后无进展者接受的治 疗)并发生了进展的受试者适合入选。?       使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后6个月内发生了肿瘤复发或转移的受试者适合入选。?       给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用铂剂二联方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了进 展的受试者适合入选。
3       按照RECIST 1.1标准(附录2),受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量病变。肿瘤影像学评价在随机分组之前的28天内进行。 a)        目标病灶可以位于以前放疗过的区域,只要证实(影像学检查)该部位有疾病进展。
4       ≥18岁的男性和女性
5       ECOG体力状况评分≤1
6       必须有一份经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织块或至少10张未染色的肿瘤标本切片(如果BMS医学监查员批准,可提交不到10张未染色切 片)必须在中心实验室进行生物标志物评价(肿瘤标本可以是存档或近期的标本)。为了进行随机,将受试者分为PD-L1阳性、PD-L1阴性或PD-L1无 法评估。活检标本应该是切除的标本、切取的标本或空心针穿刺标本。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物的 审阅和随机化。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
7       随机分组之前,以前对非CNS病变进行的姑息放疗必须已经完成至少2周。强烈建议,在基线期存在有症状的肿瘤病灶且可能需要在随机分组后4周内进行姑息放疗的受试者,在随机分组之前接受姑息放疗。
5.       排除标准
1       受试者有癌性脑膜炎。
2       要排除有活动性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗,并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少2周恢复到基线水平 (与CNS治疗有关的残留体征或症状除外),则可以参加研究。此外,受试者还必须是不用皮质类固醇的受试者,或接受剂量稳定或逐渐降低的≤10mg/天的 强的松(或等价物)。
3       排除患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病的受试者。患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如,白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。
4       随机分组之前的14天内有需要全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者,以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者,如果没有活动性自身免疫性疾病,则可以参加研究。
5       以前用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗。
6       以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体或抗CTLA-4抗体治疗(包括ipilimumab或特异性作用于T细胞协同刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物)。
7       以前用过多西他赛治疗。
8       乙型肝炎病毒表面抗原(HBV sAg)或丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)阳性,说明有急性或慢性感染。
9       根据胸部X线检查、痰液检查以及临床查体,判断有活动性肺结核(TB)感染。前1年内有活动性肺结核感染病史的患者,即使已经治疗,也要排除;超过1年以前有活动性肺结核感染病史的患者,也要排除,除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当。
10     排除EGFR突变的受试者(不考虑突变类型)。必须对EGFR突变状态未知的非鳞癌受试者的EGFR突变状态进行检测(强烈建议采用基于PCR的检测方法)。如果EGFR突变为阳性,则排除受试者。
11     排除已知ALK易位的受试者。
12     既往在伊匹木单抗一线NSCLC研究CA184153中接受过盲态研究药物治疗(无论哪个治疗组)的受试者。在开放期前接受安慰剂治疗的患者可以入选。

“康新源千人行”案例分享:首位入组患者采用领星康新源结果,计划赴美接受抗PD-1免疫治疗

领星生物科技(上海)有限公司(以下简称“领星”)于9月16日在CSCO学术年会正式启动“康新源TM千人行”免费精准医疗临床路径推荐项目,吸引了众多医务工作者和肿瘤患者的关注。随着项目的推进,越来越多的医生了解到项目的价值并推荐患者参与其中,日前,首位入组患者已顺利完成全外显子组测序与临床分析解读,并在主治医生的指导下,决定接受领星推荐的精准医疗临床路径,并将在领星的帮助下赴美接受抗PD-1免疫治疗。

该患者为一名患有转移性结肠癌的中年女性,诊断时即已发现广泛的肝内转移,随后接受了结肠癌根治术,但肝内转移灶切除困难,故需在术后接受“奥沙利铂+卡培他滨+贝伐单抗”以控制转移灶的进展。

为了更有效地缩小甚至消除转移灶,患者在主治医生的推荐下入组了“康新源TM千人行”项目。测序结果显示,其原发肿瘤包含483个特异的基因突变,且突变个数较多;同时DNA错配修复基因(MMR)MLH3也发生了失活性突变;DNA损伤修复基因BRAC1失活突变,癌基因MET扩增,且肿瘤的染色结构不稳定,12.7%的肿瘤染色体组发生拷贝数改变。结合专业的肿瘤精准医疗临床解读,我们为患者进行了如下精准医疗方案的推荐:

1、 接受抗PD-1免疫治疗

解析:患者MLH3基因发生失活突变,该基因所编码的蛋白是DNA错配修复蛋白的一种,失活后将影响基因组的稳定性;且患者突变个数达到483个,远高于TCGA数据库中的肿瘤平均突变个数(65个)。有临床研究显示:存在错配修复缺陷的肿瘤患者可从抗PD-1治疗中明显获益;肿瘤特异突变越多的患者免疫治疗越有效。综上,提示其可能从抗PD-1免疫治疗中有较大的获益。

2、 接受抗Met靶向治疗

解析:Met蛋白的活化或过表达可促进肿瘤的血管生成、扩增、侵袭,并增强肿瘤细胞的抗凋亡能力;在肠癌中,Met蛋白的活化或过表达与侵袭转移高度相关。该患者的MET基因扩增,可导致Met蛋白的活化或过表达,提示其可能从抗Met靶向治疗中有较大获益。

3、 由于该患者所有RAS基因为野生型,可根据结直肠癌NCCN指南(2015版)用西妥昔单抗或帕尼单抗

主治医生在与领星的专家进行反复探讨后,最终推荐患者接受抗PD-1免疫治疗。目前这一领域的Nivolumab和Pembrolizumab两个药物已被FDA批准,虽然适应症不包含结肠癌,但这两个药物针对结肠癌的II期临床试验正在美国招募患者。同时,已有研究表明药物对高突变患者的有效性,例如,在2015年science关于肺癌抗PD-1免疫治疗的报道显示,突变数大于200的患者对Pembrolizumab有持久疗效的比例是83%,而突变数小于200的患者仅为22%。同时2015年NEJM与ASCO报道了,结直肠癌中PD-1免疫治疗效果与DNA错配修复基因(MMR)的失活密切相关。目前,领星的工作人员已经与美国临床试验负责人对接,若进展顺利,将协助患者尽快赴美国接受免疫治疗。

“康新源TM千人行”项目旨在为一千名大陆癌症患者提供免费全外显子测序及精准医疗临床路径推荐服务,项目发布期间不乏大量的咨询来电,在征得患者同意后,我们在此分享这个案例,希望能帮助各位医生及患者更为形象地了解我们的产品。领星也将同患者的主治医生一起对患者的后继治疗进行持续跟踪,并及时更新基于生物标记物指导的个性化靶向及免疫治疗数据,以提供最新的临床路径推荐。

NK细胞免疫治疗对比CAR-T技术

免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。其中在CAR-T免疫疗法 领域的先驱有诺华及Juno、Kite、Bluebird Celgene等;基于NK细胞为核心的技术平台以知名医生陈颂雄创办的NantKwest公司旗下的aNK、haNK和taNK闻名。
免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。目前在CAR-T免疫疗法领域,除诺华及 Juno外,其他跟进者包括Kite、基因治疗先驱蓝鸟生物(Bluebird bio)、生物技术巨头新基(Celgene),这些公司的细胞治疗技术皆是以T细胞为核心。
全球知名医生陈颂雄创办的NantKwest也在今年上市。根据该公司官网的介绍:其主要以自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)治疗为核心,拥有三大技术平台——aNK、haNK和taNK。众所周知,NK细胞不仅是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。
NantKwest,成立于2002年,总部在美国加州,原名Conkwest,上市前改为现名NantKwest,公司并没有产品获批上市,只有一个用 于癌症和传染病的在研药物刚完成了I期临床试验,且该公司只有11名员工,人均价值超过两亿美元,风头完全盖过研究CAR-T的诸公司。
aNK、haNK和taNK三大技术平台与当前备受追捧的CAR-T技术平台有何异同呢?

The aNK Cell是NantKwest的当家平台,也是后面两种平台的基础,,aNK(Activated Natural Killer)包括重要的“A-A-A”步骤,即Adhesion(粘附)——Activation(活化)——Apoptosis(凋亡)。
杀伤细胞抑制性受体在功能上类似于T细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1),都可以抑制细胞信号通路,PD-1通路的配体为PD-L1,后者是肿瘤细胞 的防身利器,CAR-T对实体瘤效果不佳,很大程度上就因为肿瘤细胞高表达的PD-L1抑制了T细胞活性。aNK不表达杀伤细胞抑制性受体( Killer Inhibitory Receptors,KIR),进而避免自己被靶细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性。
aNK Cell经过敲除KIR的改造后,犹如多了一层“防护罩”,即使它进入了肿瘤浸润区域,也可以很轻松躲避肿瘤的抑制信号,保持满满的能量去消灭肿瘤细胞; 而Juno、Bluebird的CAR-T倘若没有如此防护罩直接裸奔到肿瘤浸润区域,或将因PD-L1的存在而失去作战力。

技术点评:由上图可见,独特的aNK 细胞平台(off-and-shelf 治疗)不同于一般的NK 细胞的独特之处在于不表达杀伤抑制受体(KIR)。而KIR恰恰是癌细胞经常利用用以逃避NK 细胞杀伤的受体;同时,aNK细胞还携带颗粒酶和含有穿孔颗粒的较大有效负载,从而使其能针对多靶点提供致死酶有效负荷。另外,公司的生产专利、递药系统 保证了aNK细胞可以按需要商业化生长,就像“在袋子里的活药”。aNK细胞的安全性已经在几十个I期临床(针对恶黑和实体瘤)中得到验证,其安全性、活 性和对生存期的延长已经证实。

2、Antibody Mediated Cell Killing by high-affinity Natural Killer cells:The haNK Cell

被高亲和性自然杀伤细胞杀死的抗体介导细胞(haNK)可以扩大aNK的应用范围,对接并提高那些对抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)发挥功能的抗体的疗效。

抗体发挥作用的一个重要机理是ADCC,即抗体依赖Fc(对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体)同NK细胞的CD16结合招募并激活NK到肿瘤靶细胞处对肿瘤细胞进行清除,例如我们熟悉的重磅单抗药物——赫赛汀、美罗华都依靠ADCC发挥作用。
抗体就是士兵,而自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是武器(军火),赤手空拳的士兵很难在同肿瘤对抗中获胜。haNK cell通过改造表现的CD16,直接提升了对Fc的亲和力,即为赫赛汀、美罗华类的抗体打造了拿手武器。
因此haNK细胞是一种对抗肿瘤的通用“武器”,相同的haNK cell配合已上市的不同抗体药物联合使用,用于治疗不同的疾病。所以未来使用赫赛汀、美罗华时,医生或许会建议你带上haNK细胞,杀伤力更强。

技术点评:haNK可提高CD16亲和力,若依赖T细胞的CAR-T若是对CD3进行改造,毅然也可增强自身对抗肿瘤的能力。

3、Target-Activated Natural Killer Cell:The taNK Cell

 

靶向活化自然杀伤细胞(taNK Cell)近乎模仿CAR-T的嵌合抗原受体(CAR)技术:通过嵌合在NK细胞表面的肿瘤特异性抗体,靶向识别并摧毁肿瘤细胞;不同的是,taNK敲除了KIR相当于拥有“防护罩”,CAR-T是“裸奔”。


技术点评:aNK、haNK和taNK技术平台具有敲除抑制信号通路的概念,概念上较为领先CAR-T;不过相对于众 多CAR-T来说,NK细胞治疗相对还是稀缺资源。由于传统的非特异性免疫治疗(NK、DC、CIK、DC-CIK)没有足够的临床数据证明其在延长癌症 患者五年生存率方面有显著的改善,全球的研发基本也抛弃了这项起源于上世纪90年代的技术,转而侧重特异性免疫治疗(以T 细胞为核心,包括ACT、CAR-T、TCR 等)。但是随着基因编辑技术的发展和成熟,人类对NK细胞的改造或将在对抗癌细胞上具有更强的摧毁力。

领星生物科技(GenomiCare)正式启动“康新源千人行”:千人免费精准医疗临床路径推荐计划

中国,厦门,2015年9月16日—精准医疗服务公司领星生物科技(上海)有限公司(GenomiCare Biotechnology, 以下简称“领星生物科技”)在厦门举行的第十八届全国临床肿瘤学大会暨2015年CSCO学术年会上宣布启动“康新源TM千人行”项目,为一千名中国大陆癌症患者提供免费精准医疗临床路径推荐服务。自9月16日起医生可通过领星生物科技官网“康新源TM千人行”页面进行注册。

“康新源TM千人行”项目服务内容包含癌症患者的肿瘤组织以及对照血液的全外显子高通量测序、临床级别的专业生物信息分析、权威的靶向和免疫临床解读、中国和美国的临床路径获得性信息(包括上市药物和临床试验),以及持续针对新批准药物及临床试验的更新等。参与项目的医生可以推荐两名病人免费获得“康新源TM”服务。

本次大会,领星生物科技将于9月17-19日举办四场活动,通过介绍“康新源TM千人行”具体细则以及临床路径报告的医疗实际应用解读,和与会专家及医生共同探讨精准医疗在临床的实际应用,为癌症患者带来益处。欢迎前往B68-69展位参与活动或了解详情。

时间
主题
地点
9月17日下午 1:30 - 2:00
康新源千人行活动——针对中国1000个癌症患者的免费精准医疗临床路径推荐计划
厦门国际会议展览中心K厅B68-69展位
9月18日上午 10:30 - 10:45
关于康新源临床路径报告的医疗实际应用解读
9月18日下午 1:30 - 2:00
康新源千人行活动——针对中国1000个癌症患者的免费精准医疗临床路径推荐计划
9月19日上午 10:30 - 10:45
关于康新源临床路径报告的医疗实际应用解读

了解“康新源TM千人行”详情,请登录http://www.genomicarebio.com/plus/list.php?tid=23
发送邮件至cancer.hope@genomicarebio.com。

关于领星生物科技(上海)有限公司 (GenomiCare Biotechnology)
领星生物科技(上海)有限公司是一家注册在上海自贸区张江园区的快速增长的高科技企业。目前在中国上海和美国波士顿都有业务机构。其业务主要专注于运用基因组学、医疗信息学,以及临床病程管理领域世界领先的科学技术手段,为中国的癌症患者和医生提供个体化精准医疗的临床路径推荐,以及与临床解决方案的对接服务。领星生物科技(上海)有限公司属于综合医疗服务集团嘉信控股有限公司 (Carebridge Holdings),集团旗下还拥有上海嘉会国际医院。了解更多,敬请访问www.genomicarebio.com

领星生物科技(GenomiCare)正式启动“康新源千人行”:千人免费精准医疗临床路径推荐计划

领星生物科技(GenomiCare)正式启动“康新源千人行”:千人免费精准医疗临床路径推荐计划

领星生物科技(GenomiCare)正式启动“康新源千人行”:二维码

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免疫治疗分子标记 PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency-新英格兰

PD-1 与PD-l1相关的免疫治疗的疗效与肿瘤的somatic突变个数相关,也与肿瘤的Mismatch-Repair gene的沉默突变相关。
PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency

BACKGROUND

Somatic mutations have the potential to encode “non-self” immunogenic antigens. We hypothesized that tumors with a large number of somatic mutations due to mismatch-repair defects may be susceptible to immune checkpoint blockade.

METHODS

We conducted a phase 2 study to evaluate the clinical activity of pembrolizumab, an anti–programmed death 1 immune checkpoint inhibitor, in 41 patients with progressive metastatic carcinoma with or without mismatch-repair deficiency. Pem- brolizumab was administered intravenously at a dose of 10 mg per kilogram of body weight every 14 days in patients with mismatch repair–deficient colorectal cancers, patients with mismatch repair–proficient colorectal cancers, and patients with mis- match repair–deficient cancers that were not colorectal. The coprimary end points were the immune-related objective response rate and the 20-week immune-related progression-free survival rate.

RESULTS

The immune-related objective response rate and immune-related progression-free sur- vival rate were 40% (4 of 10 patients) and 78% (7 of 9 patients), respectively, for mis- match repair–deficient colorectal cancers and 0% (0 of 18 patients) and 11% (2 of 18 patients) for mismatch repair–proficient colorectal cancers. The median progres- sion-free survival and overall survival were not reached in the cohort with mismatch repair–deficient colorectal cancer but were 2.2 and 5.0 months, respectively, in the cohort with mismatch repair–proficient colorectal cancer (hazard ratio for disease progression or death, 0.10 [P<0.001], and hazard ratio for death, 0.22 [P=0.05]). Pa- tients with mismatch repair–deficient noncolorectal cancer had responses similar to those of patients with mismatch repair–deficient colorectal cancer (immune-related objective response rate, 71% [5 of 7 patients]; immune-related progression-free sur- vival rate, 67% [4 of 6 patients]). Whole-exome sequencing revealed a mean of 1782 somatic mutations per tumor in mismatch repair–deficient tumors, as compared with 73 in mismatch repair–proficient tumors (P=0.007), and high somatic mutation loads were associated with prolonged progression-free survival (P=0.02).

CONCLUSIONS

This study showed that mismatch-repair status predicted clinical benefit of immune checkpoint blockade with pembrolizumab. (Funded by Johns Hopkins University and others; ClinicalTrials.gov number,NCT01876511.)

参考文献:

PD-1_Blockade_in_Tumors_with_Mismatch-Repair_Deficiency
First Study Evaluating DNA Mismatch Repair as Genetic Guide for Immunotherapy Treatment with Merck’s
New Test May Identify Best Patients for Immunotherapy | Medpage Today

领星生物科技(GenomiCare)康新源千人行 – 千人免费精准医疗临床路径推荐计划

中国上海,8月27-28日,“2015医学前沿论坛暨第六届中国分子诊断技术大会”在贵阳国际生态会议中心召开。领星生物科技(上海)有限公司(GenomiCare Biotechnology, 以下简称“领星生物科技”)总裁许强博士在“遗传与分子诊断、肿瘤精准诊疗及个体化医学检测”分论坛作了题为《精准医疗,为了中国的癌症患者》的报告。 报告中,许强博士介绍了精准医疗对于癌症患者的收益,并就该领域在中国的前景作出展望。同时,许强博士还向与会观众介绍了领星生物科技为中国癌症患者量身打造的第一款精准医疗临床创新产品康新源TM——基于全外显子测序的高质量临床路径推荐服务。 报告最后,许强博士提到领星生物科技将于9月在厦门举办的2015年CSCO学术年会上正式启动“康新源TM千人行”项目,该项目旨在为一千名中国癌症患者提供免费精准医疗临床路径推荐服务。服务内容包含癌症患者的肿瘤组织以及对照血液的全外显子高通量测序、临床级别的专业生物信息分析、权威的靶向和免疫临床解读、包括中国和美国的临床路径获得性信息(包括上市药物和临床试验),以及持续针对新批准药物及临床试验的更新等。具体项目注册流程及相关信息将届时公布。 提问环节,在场的资深专家、医务人员、科研工作者以及同行企业代表等都对领星生物科技及“康新源TM千人行”表示了浓厚的兴趣,并期待能共同参与千人行计划,见证精准医疗的临床价值。 关于领星生物科技(上海)有限公司 (GenomiCare Biotechnology) 领星生物科技(上海)有限公司是一家注册在上海自贸区张江园区的快速增长的高科技企业。目前在中国上海和美国波士顿都有业务机构。其业务主要专注于运用基因组学、医疗信息学,以及临床病程管理领域世界领先的科学技术手段,为中国的癌症患者和医生提供个体化精准医疗的临床路径推荐,以及与临床解决方案的对接服务。领星生物科技(上海)有限公司属于综合医疗服务集团嘉信控股有限公司 (Carebridge Holdings),集团旗下还拥有嘉会国际医院。了解更多,敬请关注info@genomicarebio.com 或关注官方网站 www.genomicarebio.com。 美国三院院士Lee Hood博士一行等人到访领星生物科技(GenomiCare Biotechnology)

上海嘉会国际医院-领星生物科技

上海嘉会国际医院是在政府等相关部门的大力支持建立外资综合性医院,一期投资30亿人民币,并与波士顿美国联盟医疗国际部(Partners HealthCare International) 建立了战略伙伴关系。为了使中国的患者为中心享受到国际先进的医疗手段,并为中国的医生提供国际一流的临床科研合作平台,上海嘉会国际医院决定在上海张江成立精准化理疗服务中心-上海领星生物科技有限公司(GenomiCare)。上海领星生物科技将给中国肿瘤患者带来最先进的精准化医疗技术,基于肿瘤和正常组织全外显子组测序(包含人类所有已知基因),精确检测出肿瘤基因(外显子区域)中所有的突变位点,并通过全球一流的肿瘤突变基因分析方案,得出针对肿瘤突变基因的靶向药物信息,潜在的免疫治疗靶点与临床试验机会。上海领星生物科技将给中国的肿瘤患者带来新的希望。

上海嘉会国际医院 http://www.jiahui.com/

上海嘉会国际医院 http://www.jiahui.com/

波士顿2014年11月12日电 /美通社/ — 位于波士顿的美国领先医疗系统美国联盟医疗体系(Partners HealthCare)旗下的美国联盟医疗国际部 (Partners HealthCare International®, 以下简称PHI)今日宣布,在为期三年的顾问合作之后(始于2011年),与上海嘉会国际医院(Shanghai Jiahui International Hospital)正式建立战略伙伴关系,建立一个以患者为中心、以亲密医患关系为导向的新型国际医院。嘉会国际医院的成立将为中国医疗体系创立一个全新 的标准和模式,以进一步满足中国患者对世界级医疗服务的需求,同时也为“新医改”核心难题之一的医院改革提供积极的借鉴和参考。

美国联盟医疗体系是由哈佛大学医学院成立最早的两大教学附属医院 — 布列根和妇女医院以及麻省总医院组建的一个综合医疗体系,是美国马萨诸塞州最大的非公立机构。该体系内诸多医院连续多年入选美国权威媒体的最佳医院排名榜。

PHI 首席执行官兼总裁Gilbert Mudge博士表示:“此次的战略联盟很好地展示了拥有共同目标的不同机构之间通过合作所能达到的高度。美国联盟医疗体系的使命是为全世界人民提供不断改 进及可持续的医疗服务,而越来越多具有国际视野的中国消费者正日益寻求无论是医疗技术、服务还是医生水平都能达到最高水准的世界级医疗服务。上海嘉会国际 医院将为中国的医疗服务体系设立一个新的标准,借助我们优质的医疗资源服务中国市场。”

目前,中国医疗市场正面临着诸多挑战,包括医疗资源 紧缺、地区间资源分配不均、尚待健全的基础医疗体系等难题,导致了患者总体满意度的不断下降。2010年,中国政府发布了一系列医院改革政策,在由公立医 院主导的医疗体系中引入民营及境外资本,这一举措为像嘉会这样的国际私立医院的建立铺平了政策道路。

位于上海徐汇区的嘉会国际医院是一家完全依据国际标准建造的综合性三级医院。从整体设计到日常运营,合作双方都致力于通过采用国际最佳实践将嘉会打造成一家国内领先、国际认可的综合性医院,提供以病人为中心、一体化高质量的综合医疗服务、医护人员专业培养和医学临床研究。

上 海嘉会国际医院负责人葛丰表示:“嘉会医院的建立,旨在为长期习惯于公立医院就诊的中国消费者提供一个全新的选择。”他认为,如何结合国际医疗系统运营经 验和中国当地的文化习惯是嘉会的设计核心。“我们全力打造的是一个以患者为中心的‘医疗生态系统’,这是一个简单却又非常强有力的设计理念。”

为实现这一愿景,嘉会医院的专业医护团队与PHI建立了一项长期合作计划,在包括肿瘤、神经外科、心血管疾病、尖端放射治疗、妇女医学及骨科在内的 多个领域开展合作,以期借助合作伙伴丰富的全球资源更好地服务中国市场。初期合作主要侧重于医院的整体规划、创新医疗服务模式的研究、以及尖端医护人才的 招聘等方向。

10月21日,上海嘉会国际医院与麻省总医院签订了一项长期合作意向书。根据这份协定,麻省总医院癌症中心(MGHCC)将与 嘉会医院共同合作建立一个乳腺癌特色医学中心。该中心将采用麻省总院的以患者为中心、多学科协调护理的模式来满足中国广大乳腺癌患者及家庭的医疗需求。同 时,嘉会团队还正与美国联盟医疗体系内的其他医院积极探索建立临床合作项目的可能。

 

SaferGene首推全球第一款基因数据生产提速产品Uni-DMX

近日,专注为基因组分析提供硬件及软件一体化私有云计算解决方案的新兴公司 SaferGene 宣布,推出全球第一款基因数据生产提速产品Uni-DMX,该产品可同时支持10台Xten或30台Hiseq2500的数据生产需求,同时计划在下个月 推出全新的全基因组分析解决方案,帮助企业与科研机构安全、快速、自动便捷地完成基因组分析,新方案将显着降低IT与人工成本。

据BBC Research的数据显示,全球基因测序市场总量从2011年的20亿美元增长至2018年的117亿美元,复合年均增长率达21.2%。目前基因数据 的生产相对简单,但是对基因组数据的安全、存储、计算及分析已成为该领域最主要的瓶颈。目前基因测序数据分析市场的复合年均增长率为23%,2018年将 达到35亿美金。SaferGene的Uni-DMX产品将有效提升当前基因数据分析效率。

Uni- DMX能将 Illumina 测序仪产生的 BCL 文件快速转化为 fastq 文件,整个过程不到1个小时,而目前普通的 HPC 构架在 Xten 上整个数据生产时间为4-5个小时。Uni-DMX 是基于Illumina BCL2fastq 软件的二次开发,利用 CUDA GPU 加速技术,做到一小时内完成 BCL 到 fastq 的转化。这样,只需1台GPU高性能服务器就可同时支持10台Xten或者25台Hiseq2500产生的 BCL 文件。同时也支持 Illumina 最新推出的 HiSeq X Five、HiSeq 3000、HiSeq 4000,以及 NextSeq 550 系统。

此外, Uni-DMX 将无缝集成 SaferGene 即将推出的 Gene-Spark 全基因组分析平台,实现1个小时完成人类全基因组分析。

基因失活后,肺腺癌变肺鳞癌

这是一个谈“癌”色变的年代。肺癌堪称癌症“头号杀手”,其五年存活率仅为15%,且发病率和致死率历来一直高居恶性肿瘤榜首。在我国,每年约有40万人死于肺癌;卫生部门公布的第三次死因调查结果显示,肺癌导致的死亡人数在过去三十年中上升了465%。

根据病理学分类,肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌;顾名思义,显微镜下观察组织切片会发现前者的细胞个头较小,而后者较大。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型(约占肺癌的85%),其中又包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等不同亚型。虽然都属于非小细胞肺癌,但腺癌和鳞癌具有不同的发病过程和病理学特征,而且对某些药物或治疗手段也有着不同的响应效果。

具体到某个特定肺癌患者身上,为了更好地治疗,需要弄明白这个患者是什么肺癌亚型,癌细胞发生了哪些基因突变,有什么药物是专门针对这些突变的,用药后癌细胞会不会又发生变化导致耐药?这些都是研究者关注的热点问题。

利用DNA测序技术,科学家们目前已经发现多个参与肺癌发病的驱动基因(Driver Gene)突变,包括KRAS, EGFR, LKB1等。临床上,携带EGFR突变的肺癌患者可以使用小分子化合物或抗体药物进行靶向治疗。遗憾的是,超过20%的非小细胞肺癌患者携带的是LKB1基因的失活型(缺失)突变,而且目前对这类患者尚无针对性的治疗策略。

5月1日,季红斌研究组对LKB1基因的最新研究作为封面文章(Cover Story)发表在国际肿瘤学权威学术杂志《癌症细胞(Cancer Cell)》上。封面图就是我们这个研究的隐喻——《西游记》中,被擒的孙悟空在太上老君的炼丹炉中被困49天,但依然大难不死,还练就了火眼金睛。而缺失LKB1的肺腺癌,在高活性氧簇(Reactive Oxygen Species,以下简称ROS)的恶劣环境中依然拥有超强的可塑性,甚至还能变身成鳞癌,与孙猴子的情形何其相似。

Image2—600.jpg当期《Cancer Cell》封面,孙悟空在“高氧”炼丹炉里呆过后,不但没死,还练就了火眼金睛。图片来源:李福明
LKB1:帮细胞在逆境存活的抑癌基因

LKB1基因具有两大功能:作为经典的防癌卫士(抑癌基因),它可以抑制细胞增殖和阻止肿瘤发展;当环境压力较大,细胞感到“饥饿”时,它又能使细胞合理控制营养摄取、维持代谢和氧化还原稳态。

当LKB1发生缺失突变,肺癌细胞就摆脱了LKB1的束缚,有了快速增殖的能力,然而,LKB1缺失后,癌细胞也随之失去了在营养匮乏的逆境中的适应能力。那么问题来了,缺失LKB1的肺癌细胞如何处理这一矛盾,在逆境中生存下来呢?

我们打算先在小鼠身上看看,除去了LKB1基因后,肺癌的发病过程究竟是怎样的。

如今,利用基因工程技术,我们可以在实验小鼠的肺泡细胞中改造LKB1或其它基因使其产生肿瘤。出乎意料的是,在不同的肺癌小鼠模型中,我们得到的结果不太一样。在Kras/Lkb1小鼠模型中,敲除LKB1不仅大大加速肿瘤进展,还使小鼠同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌,而其它模型如Kras或Kras/p53小鼠,却只产生腺癌。
肺癌细胞的生存之道:穷则变,变则通

我们发现,Kras/Lkb1小鼠之所以会同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌,其实是LKB1缺失引起了肿瘤可塑性 (Tumor Plasticity),导致腺癌向鳞癌发生转变。我们推测,这种肿瘤可塑性可能是缺失LKB1的肺腺癌细胞适应逆境生存的一种方式。

于是,我们借助基因芯片和高效液相色谱串联质谱分析,比较了Kras/Lkb1小鼠肺腺癌细胞和鳞癌细胞中的代谢指标,发现腺癌细胞确含有较高水平的活性氧簇(即ROS)。ROS包括超氧离子和过氧化氢等,它的异常积累会导致DNA受到氧化性损伤、加速细胞衰老甚至肿瘤发展。事实上,降低腺癌中的ROS水平会抑制其向鳞癌的转变。由此可见,ROS的积累给腺癌细胞带来了“危机”,它却像孙猴子一样摇身一变,成了鳞癌,并因此谋取了另一条“活路”。

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活性氧簇水平上升促使缺失LKB1的腺癌逐渐转化为鳞癌 图片来源:李福明

为什么腺癌细胞会积累更多的ROS?同样跟LKB1基因的缺失有关。正常情况下,细胞可通过戊糖磷酸途径和脂肪酸氧化这两条代谢通路及时清除ROS并维持氧化还原态的平衡;脂肪酸氧化直接受LKB1“领导”:LKB1的缺失可导致其“消极怠工”,至于戊糖磷酸途径的活性在营养匮乏时则会下调。我们发现这两条代谢通路的活性在肺腺癌中显著下降,这就是导致ROS积累的“罪魁祸首”,恢复这两条通路的活性,就可以抑制腺癌转变为鳞癌。
寻找耐药肺癌的治疗之道

我们的肺癌小鼠模型还有另一个重要应用——开展临床前试验(Preclinical Trials)来评价某些药物或治疗策略的有效性和安全性。

我们在Kras/Lkb1小鼠模型中发现,荜茇酰胺(Piperlongumine)和苯乙双胍(Phenformin)这两种药物对缺失LKB1的肺腺癌有一定的疗效,对鳞癌却没有作用。因为这些药物可诱导ROS的积累,ROS又会促使一部分腺癌转变为鳞癌并最终产生耐药性。

由此看来,腺癌的“变身术”不仅能使自己度过“ROS危机”,更能逃脱一些药物的杀伤作用。这暗示临床上携带LKB1突变的肺腺癌有可能通过转变为肺鳞癌来逃脱某些药物治疗,这可能是一种全新的耐药方式。试想一下,一种针对肺腺癌的药物刚开始或许还有用,时间一长,当肺腺癌变成肺鳞癌之后,药物就失效了,这时或许就需要及时更换另一种针对肺鳞癌的药物。

目前,我们正在继续深入研究,希望早日找到更有效的策略来治疗缺失LKB1的肺癌,给这只大闹天宫的“孙猴子”戴上“紧箍咒”! (编辑:游识猷)

原始文献
Li, Fuming, Xiangkun Han, Fei Li, Rui Wang, Hui Wang, Yijun Gao, Xujun Wang et al. “LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response.” Cancer Cell (2015).