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Lancet:抗HER2合用方案可作为结直肠癌的一二线治疗方案?

近期HERACLES和MyPathway basket两项临床试验表明,曲妥珠单抗与拉帕替尼(或帕妥珠单抗)合用抑制HER2在结直肠癌中的治疗效果优于标准化疗方案。目前已经提出是否能够将曲妥珠单抗合用方案作为结直肠癌的一二线治疗方案,相关试验正在进行当中。不仅如此,联合抑制EGFR和HER2-4的用药方案也显示出良好的前景。

晚期结直肠癌预后差,亟待出现更有活性的药物。HER2是结直肠癌中一个较为理想的靶点。在患者来源的移植瘤模型或HER2扩增的转移性结直肠癌模型中获得的临床前数据显示,曲妥珠单抗和拉帕替尼合用有较好的应用前景。在HERACLES这项2期临床试验中,Andrea Sartore-Bianchi等研究人员分析了曲妥珠单抗与拉帕替尼合用在有HER2扩增或过表达的难治性结直肠癌患者中的效果。Sartore-Bianchi等人筛选了914位化疗难治性且KRAS野生型结直肠癌患者,在其中鉴定出46位HER2阳性患者,最终招募27位合格患者进行本项研究。其中,8名患者(30%)出现客观缓解(这是在过往难治性患者中所报道的最高比例),一名患者(4%)达到完全缓解,20名患者(74%)或为完全缓解,或为部分缓解,或达到疾病稳定状态。治疗反应持续时间中位数为9.5个月,无进展生存期中位数为5.2个月,总生存期中位数为11.5个月。这项试验结果发表于在Lancet Oncology上。

尽管这项试验的样本量较小,其结果还是很有突破性的,显示了HER2是结直肠癌治疗的一个理想靶点。这项结果与MyPathway basket试验的数据一致。MyPathway basket试验是在HER2、BRAF、EGFR或hedgehog阳性的难治性结直肠癌患者中进行的。研究人员给予13名患者曲妥珠单抗(靶向HER2)和帕妥珠单抗(抑制HER2-HER3二聚作用和HER2激活)合用,结果与HERACLES试验结果相似。这两项试验结果表明,将曲妥珠单抗与拉帕替尼或帕妥珠单抗合用抑制HER2的治疗效果优于标准化疗方案。尽管样本量较小,这些数据为HER2扩增或过表达的结直肠癌患者提供了一种新的常规治疗标准方案:将anti-HER2(曲妥珠单抗或拉帕替尼)与anti-HER2-3(帕妥珠单抗)或anti-HER1/EGFR(拉帕替尼)合用对于结直肠癌治疗是一个十分有效的策略。

在得出以上令人鼓舞的结论的同时,还存在几个问题需要解释或进一步研究。

首先是联合方案如何选择的问题。临床前数据表明,RAS突变肿瘤中的HER2过表达可能性较小。由于拉帕替尼可抑制HER2和EGFR,而帕妥珠单抗不能抑制EGFR,因此曲妥珠单抗与拉帕替尼合用,相比与帕妥珠单抗合用可能在KRAS突变的患者中有更好的效果。目前来讲,曲妥珠单抗与拉帕替尼合用是较好选择,但是帕妥珠单抗可能是一个毒性较低的备选药物。

第二个问题是anti-HER2治疗是否应该作为一二线治疗方案。西妥昔单抗治疗无效的患者(无论是否有KRAS突变)均对anti-HER2补救疗法敏感,因此曲妥珠单抗的联合用药方案应该放在EGFR抗体之前考虑,甚至可以作为一线治疗方案。例如在MODUL试验中,氟尿嘧啶和曲妥珠单抗及帕妥珠单抗合用被用作一线维持治疗方案。

第三,HERACLES试验显示,曲妥珠单抗合用治疗在HER2免疫组化评分超过3分的肿瘤中更有效。但即便是在HER2表达较低的患者中,曲妥珠单抗合用也会显示出治疗效果。因此, HER2评分2+或3+的患者应该接受靶向HER2治疗

第四个问题是,HERACLES试验的研究人员给出了HER2阳性的诊断标准,应该采用这个标准来判断可能会从曲妥珠单抗联合治疗中受益的患者。

第五,选择anti-HER2治疗方案之前是否还需要重新取材检测HER2。回顾性分析数据和HERACLES试验结果显示,原发肿瘤和转移灶的HER2状态有很好的一致性,因此重新取材可能没有必要。如果需要检测的话,液体活检可能比较适用于这种情况。

最后一个问题是,anti-HER2治疗的后续研究还有哪些?随着Anti-HER2治疗可以作为常规的补救疗法,靶向HER3以及联合靶向EGFR和HER2-4的试验也在进行当中。HER3在结直肠癌中的表达较为常见(大约占75%),使其成为一个受到关注的靶点。NCI-NSABP FC7试验正在研究来那替尼(影响EGFR、HER2和HER4的酪氨酸激酶抑制剂)和西妥昔单抗合用的疗效,初步显示效果良好,且不受RAS突变的影响。临床前和早期临床数据均显示,联合抑制EGFR和HER2-4的方案有良好的前景。

Targeting HER2: precision oncology for colorectal cancer. Lancet Oncol 2016. Published online April 20, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30039-0.

Advanced colorectal cancer still has a poor prognosis and more active drugs are urgently needed. HER2 was investigated as a target in colorectal cancer in two early trials of trastuzumab plus chemotherapy as first, second or third line therapy, which produced interesting but conflicting results.1,2 In The Lancet Oncology, Andrea Sartore-Bianchi and colleagues3 present the results of the HERACLES trial, the first phase 2 trial in patients with refractory colorectal cancer and HER2 amplification or overexpression.

Nature:详解FDA批准的45款肿瘤靶向药物(名称、适应症、靶点、副反应、价格&注意事项)

原文链接:http://www.nature.com/nrclinonc/ … inonc.2015.213.html

近二十余年的肿瘤治疗历程中,靶向治疗扮演了重要的角色,这其中最重要的两种靶向治疗药物分别是小分子激酶抑制剂和抗体药物。NatureReview近 期发表文章,盘点了迄今为止所有获FDA批准的抗肿瘤靶向药,并详细介绍了它们的名称、适应症、靶点、一般副反应、严重副反应和价格&注意事项。
所谓癌症分子靶向治疗(Molecular targeted cancer therapy,TCT),是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应 的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,又被通俗地称为“生物导 弹”。

如今,分子靶向治疗已经不再是一个新名词,它主要包括抗体药物和小分子激酶抑制剂。不同于传统细胞毒性化疗,分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用。

随着靶向治疗的应用愈加普遍,一些在临床上较为显著的毒副作用、姑息治疗(对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人为使肿瘤缩小、稳定,以争取长期维持的化疗)的判定以及临终关怀管理问题纷至沓来。

由于患者和临床医生都乐于接受能够改善患者生活质量的新型癌症预后疗法,临床医生不仅需要了解采纳何种靶向治疗和及其临床意义,还需要了解这些靶向疗法的副作用、对患者生活质量的影响、治疗成本,尤其是如何在恰当的时间给予临终关怀的判定。

鉴于上述问题,Nature Reviews近期撰文为临床医生等相关专业人士提供了关于恶性疾病患者治疗的总结和指导,生物探索编辑对此作了简要翻译。
FDA批准的19款抗体药物

序号
药物名
中文名
商品名
批准的适应症
靶点
一般
副反应
严重
副反应
价格
1
Ado-trastuzumab  emtansine
曲妥珠单抗抗体-药物共轭物
Kadcyla
Her2过表达的转移性乳腺癌
HER2蛋白细胞外段
恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、血球减少,肝毒性、低钾血、高血压、头痛、肌肉骨骼疼痛、鼻出血
肝毒性,左心功能受损,致畸/死胎
未知
2
Alemtuzumab
阿仑单抗
Campath
B-细胞  慢性淋巴细胞白血病
B细胞和T细胞上的CD52蛋白
骨髓抑制、血球减少、低血压、呼吸道感染、发热、发冷、皮疹、头痛
心律失常,心肌病,慢性心衰,自身免疫性疾病,Grave’s  病,巨细胞病毒及EBV病毒感染,第二肿瘤发生率增加
不可购买,该药物控制严格,只能通过REMS项目(风险评估缓解策略)预定
3
Bevacizumab
贝伐珠单抗
Avastin
转移性结直肠癌,肾癌以及非小细胞肺癌;铂类耐药的复发性上皮细胞卵巢癌,输卵管癌,或者原发性腹膜后肿瘤;宫颈癌;脑胶质瘤
VEGF
腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛、高血压、蛋白尿、衰弱、上呼吸道感染
高血压,栓塞时间,出血,肠道穿孔,伤口裂开。
100mg/4mL(1瓶)3839.92美元
4
Blinatumomab
双特异性抗体
Blincyto
费城染色体阴性的复发难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-cell  ALL)
B细胞上的CD19
T细胞上的CD3
发热、血球减少、恶心、便秘
细胞因子释放综合征,神经毒性,中性粒缺乏性发热,败血症
未知
5
Brentuximab  vedotin
新型靶向抗体-药物偶联物
Adcetris
CD30阳性的霍奇金淋巴瘤患者
CD30,共轭的细胞毒性药物MMAE结合细胞微管
感觉神经病变、血球减少、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、咳嗽、疲劳
室上性心律失常,气胸,肺炎,肺栓塞,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
6
Cetuximab
西妥昔单抗
Erbitux
转移性KRAS阴性的结直肠癌,头颈部鳞癌
EGFR
痤疮样皮疹、脱发、瘙痒,低镁症、腹泻、恶心、便秘、失眠、抑郁症(特别是在患者接受伊立替康治疗时)、感觉神经病变
突发心脏骤停,肾衰,间质性肺病,肺栓塞,注射反应
2mg/mL(1瓶,50mL):2031美元
2 mg/ml (1瓶, 100mL):8237.2美元
7
Denosumab
地诺塞麦
Xgeva
手术不能切除的骨巨细胞瘤
RANK配体
关节痛、头痛、腹泻、恶心、呕吐、背部疼痛、疲劳和肢体疼痛
下颌骨坏死,骨髓炎
60mg/mL(5支,1mL)1026.09美元
8
Ibritumomab  tiuxetan
替伊莫单抗
Zevalin
复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)
CD20,Tiuxetan是钇-90金属螯合剂
高血压、血球减少、皮疹、腹痛、腹泻、恶心
注射反应,严重的细胞减少伴出血,Steven-Johnson综合征,毒性表皮坏死溶解(toxic  epidermal necrolysis),AML及MDS患病风险增加。
未知
9
Ipilimumab
伊匹单抗
Yervoy
不可切除或转移性恶性黑色瘤
CTLA-4
皮疹,瘙痒、腹泻、疲劳
心包炎,肾上腺功能减低,垂体功能减低,甲状腺功能减低,肠穿孔,肝炎,肺炎,格林巴利综合症。
未知
10
Nivolumab
纳武单抗
Opdivo
不可切除或转移性恶性黑色素瘤,且对其他治疗药物反应不佳,转移性鳞状非小细胞肺癌
PD-1
皮疹、瘙痒、电解液紊乱、转氨酶升高、咳嗽、上呼吸道感染、水肿
免疫相关的结肠炎,肝炎,肾炎,肺炎
未知
11
Obinutuzumab
阿托珠单抗
Gazyva
未经治疗的CLL(需与苯丁酸氮芥联用)
CD20
血球减少、发热、咳嗽、肌肉骨骼疾病
乙型肝炎病毒反应,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
12
Ofatimumab
奥法木单抗
Arzerra
难治性CLL,未经前线治疗的CLL(需与苯丁酸氮芥联用)
CD20
皮疹、腹泻、恶心、贫血、肺炎、疲劳、发烧
肠梗阻,病毒性肝炎,感染性疾病,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
13
Panitumumab
帕尼单抗
Vectibix
表达EGFR的结直肠癌
EGFR
痤疮样皮疹、瘙痒、表皮剥脱的甲沟炎皮炎、低镁症、低钙血症、咳嗽、呼吸困难、外围水肿、疲劳
皮肤毒性,间质性肺病,肺炎,肺纤维化
未知
14
Pertuzumab
帕托珠单抗
Perjeta
转移性Her2阳性乳腺癌,需与曲妥珠单抗和多西他赛联用
HER2蛋白细胞外段二聚化过程
脱发、腹泻、恶心、呕吐、粘液膜炎症、疹、周围神经病变、贫血、疲劳
伴或者不伴发热的中性粒细胞缺乏,过敏反应,左心室功能失常
未知
15
Ramucirumab
雷莫芦单抗
Cyramza
进展/转移性胃癌或胃食管交界癌,转移性非小细胞肺癌(经铂类联合多西他赛治疗期间或治疗后疾病仍然进展的患者),转移性结直肠癌(需与FOLFIRI化疗方案联用)
VEGFR-2
高血压、腹泻、嗜中性白血球减少症、口腔炎
出血,高血压,心血管事件,肝硬化,肠梗阻,伤口愈合障碍,中性粒细胞缺乏性发热
未知
16
Rituxumab
利妥昔单抗
Rituxan
B细胞非霍奇金淋巴瘤,CLL
CD20
输液反应(发热、低血压、颤抖)、腹痛、腹泻、恶心、关节痛、肌痛
心律失常,心源性休克,骨髓抑制,肾毒性,血管性水肿,溶瘤综合征
10mg/mL(1瓶,10mL):15596.6美元
17
Siltuximab
司妥昔单抗
Sylvant
HIV和HHV-8阴性的多灶性Castleman’s病
可溶性和细胞膜上的白介素-6(IL-6)
水肿,关节痛,上呼吸道感染、疲劳、皮疹
胃肠道穿孔,过敏反应,感染性疾病
未知
18
Tositumomab
托西莫单抗
Bexxar
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
先给予CD20“裸”抗体,在给予放射性碘131结合的抗体
腹痛、恶心、呕吐、甲状腺功能减退、无力、头痛、咳嗽、发烧
骨髓抑制,AML/MDS风险增加,胸膜积液,肺炎,过敏反应
2014年2月起GSK不再生产该药
19
Trastuzumab
曲妥珠单抗
Herceptin,
Herclon
Her2/neu过表达的乳腺癌,部分胃腺癌
HER2蛋白的细胞外段
食欲不振、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、咳嗽、呼吸困难、水肿
心功能失常(尤其与蒽环类药物联用),呼吸衰竭,肝毒性
440mg/支(1剂,冻干粉剂):3344.2美元

FDA批准的26款激酶抑制剂

序号
药物名
中文名
商品名
批准的
适应症
靶点
一般
副反应
严重
副反应
价格&注意事项
1
Afatinib
阿法替尼
Gilotrif
含有EGFR19外显子确实或21外显子(L858R)突变的转移性非小细胞肺癌
EGFR,
EGFR1/2,
HER2和HER4
痤疮样皮疹、甲沟炎、口腔炎、腹泻、食欲下降
左心室功能紊乱、腹泻、手足部皮肤反应、肝毒性间质性肺病
肾功能不全者需要药物减量
2
Axitinib
阿昔替尼
Inlyta
肾细胞癌
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR,
c-KIT
高血压、手足部皮肤反应、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高
出血、动静脉栓塞、肺栓塞
1mg(30片):7056美元
5mg(30片):9896.04美元
3
Bosutinib
博舒替尼
Bosulif
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl激酶和Src-家族激酶
腹泻、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、血小板减少症
长QT间期、心包及胸膜积液、肝毒性、急性肾衰
未知
4
Cabozantinib
卡博替尼
Cometriq
转移性甲状腺髓样癌
c-MET,
VEGFR-2,
FLT-3,
c-KIT,
RET
电解质异常(钙、磷)、高血压、血球减少、转氨酶升高、头发颜色改变、疲劳
手足皮肤反应、动静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道穿孔及翕室形成
手术前(含口腔手术)需要暂停使用药物
5
Ceritinib
色瑞替尼
Zykadia
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌,且对克唑替尼耐药者
ALK,
IGF1R,
胰岛素受体
疲劳、转氨酶升高、贫血、腹泻
胃肠道反应、肝毒性、高血糖、心动过缓、QT间期延长、痉挛
未知
6
Crizotinib
克唑替尼
Xalkori
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌
ALK,
c-MET
视力障碍、腹泻、恶心、呕吐、便秘、水肿
QT间期延长、肝毒性、转氨酶升高、中性粒细胞减少、肺栓塞、肺炎
200mg(30片):11946.3美元
7
Dabrafenib
达拉非尼
Tafinlar
转移性或不可切除恶性黑色素瘤,且含有BRAF  V600E或则V600K突变
BRAF  V600E,V600K和V600D激酶,野生型BRAF和CRAF激酶,MEK
高血糖症、低磷酸盐血症、头痛、角化过度、脱发、手足皮肤反应、关节痛、发烧
新原发的皮肤癌(恶性黑色瘤、鳞状细胞癌)、胰腺炎、间质性肾炎
不能给BRAF野生基因型患者使用,需空腹服用
8
Dasatinib
达沙替尼
Spycel
费城染色体阳性的CML,费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶和Src家族激酶
体液潴留、皮疹、头痛、呼吸困难、电解质异常
充血性心衰、心包疾病、QT间期延长、出血性结肠炎
20mg(30片):2450.59美元
9
Erlotinib
厄洛替尼
Tarceva
转移性或局部进展性非小细胞肺癌,且携带EGFR19外显子确实或L858R突变,转移性或进展性胰腺癌(需与吉西他滨联用)
EGFR,PDGFR,c-Kit
水肿、腹泻、恶心、呕吐、损失、食欲、腹部疼痛、皮疹、脱发、咳嗽、抑郁、疲劳、发烧
皮疹、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死、心律失常、心梗、晕厥、肠梗阻、间质性肺病、角膜穿孔或溃疡、睫毛生长异常
25mg(30片):2414.37美元
使用该药时,需避免与质子泵抑制剂联用,因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收;与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险
10
Gefitinib
吉非替尼
Iressa
转移性非小细胞肺癌,且携带EGFR19外显子确实或L858R
EGFR
痤疮样皮疹或脓疱、毛囊炎、甲沟炎、腹泻
呼吸抑制(尤其已经前线完成化疗或放疗的患者)、间质性肺病、肿瘤出血
与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应,若患者需同时使用华法林,则需频繁监测INR水平
11
Ibrutinib
拉铁尼伯
Imbruvica
套细胞淋巴瘤,至少接受过一次化疗的CLL,或者携带17p缺失的CLL,Waldenstroem’s  巨球蛋白血症
BTK
腹泻、恶心、呕吐、血小板减少、血清肌酐和尿酸浓度的增加、疲劳
肺炎、房颤、蛛网膜下腔出血、胃肠道出血、肾衰、继发肿瘤(如皮肤癌)
未知
12
Idelalisib
艾代拉里斯
Zydelig
复发性CLL,复发性滤泡状B细胞-非霍奇金淋巴瘤,SLL
PI3K  delta
高血糖症、高甘油三酯血症、疲劳、发烧、咳嗽、肠胃难过、嗜中性白血球减少症
肝毒性、结肠炎、小肠穿孔、骨髓抑制、皮肤毒性、肺炎
使用该药需注意避孕,防止胚胎毒性和死胎
13
Imatinib
伊马替尼
Gleevec
费城染色体阳性的ALL和CLL;MDS;慢性嗜酸细胞性白血病;高嗜酸细胞血症;GIST;皮肤纤维化
Bcr-Abl激酶
皮疹、腹泻、呕吐、关节痛、水肿、头痛、体重增加
左心室功能失调、充血性心衰、心包积液、心源性休克、胃肠道穿孔、感觉神经性听力下降、急性呼吸衰竭、颅压增加
100mg(30片):1991.27美元
14
Lapatinib
拉帕替尼
Tykerb
HER-2过表达的乳腺癌
EGFR,
HER1,
HER2
腹泻、恶心、呕吐、手足皮肤反应、皮疹、贫血、转氨酶升高、高胆红素血、疲劳
QT间期延长、左心室功能失调、肝毒性、肺间质性疾病
250mg(30片):3212.91美元
富含脂肪的食物可以将生物利用度提高4倍;严重的肝毒性需要暂停药物;与CYP3A4抑制剂/诱导剂同服时需要调整药量
15
Lenvatinib
乐伐替尼
Lenvima
局部复发或转移的、放射性碘治疗抵抗的、分化型甲状腺癌
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3以及其他血管生成肿瘤生长相关的激酶
高血压、全身症状、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、蛋白尿、手足皮肤反应
心衰、QT间期延长、动脉血栓、肝毒性、胃肠道穿孔及翕室形成、可逆性后脑病变征
需每月监测促甲状腺素水平,以调整甲状腺素用药
16
Nilotinib
尼洛替尼
Tasigna
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl,
PDGFR,
c-KIT
瘙痒、盗汗、皮疹、腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、头痛、咳嗽、乏力、脱发
QT间期延长、骨髓抑制、胃肠道出血、颅内出血、外周血管阻塞病
必须在空腹时服用,因为与食物同服会增加QT间期延长的风险
17
Palbociclib
帕博西尼
Ibrance
转移性HER2阴性ER阳性的绝经后乳腺癌患者,需与来曲唑联合用药
CDK4/6
血球减少、恶心、性口炎、脱发、上呼吸道感染、疲劳、周围神经病变
严重的骨髓抑制、肺栓塞
未知
18
Pazopanib
帕唑帕尼
Votrient
进展期肾细胞癌,进展期软组织肉瘤
VEGFR-1,-2,-3,PDGFR,FGFR,c-KIT和其他激酶
高血压、头发颜色的变化、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、关节痛、肌痛、头痛、电解质异常、呼吸困难、疲劳
出血、肝毒性、充血性心衰、心肌梗死、甲状腺功能减低、后脑病变征、气胸
200mg(30片):1818.24美元
心血管毒性和肝毒性通常在用药的前18周出现
19
Ponatinib
普纳替尼
Iclusig
CML,费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶
高血压、腹痛、便秘、恶心、头痛、发烧
动静脉血栓、肝毒性、体液潴留、充血性心衰、心律失常、心肌梗死、骨髓抑制、胰腺炎
与胃酸抑制剂同服可能会引起Ponatinib生物利用度下降
20
Regorafenib
瑞格非尼
Stivarga
转移性结直肠癌,GIST
多种激酶,包括VEGFR-2和TIE2
高血压、电解质异常、肢端红斑、血球减少、转氨酶升高、高胆红素血、  讲话困难、蛋白尿、发烧
出血、肝毒性、高血压、心肌梗死、胃肠道穿孔
未知
21
Ruxolitinib
鲁索利替尼
Jakafi/Jakavi
骨髓纤维变性,对羟基脲耐药的真性红细胞增多症
JAK1,
JAK2
困惑、头晕、头痛、贫血、血小板减少症
骨髓抑制、带状疱疹或严重的感染
5mg(30片):11446.80美元
10 mg (30片):9191.99美元
用药剂量需根据血小板数目进行调整
22
Sorafeinib
索拉非尼
Nexavar
进展期肾细胞癌,不可切除的肝癌,局部进展或者转移、对放射性碘剂耐药的甲状腺癌
多种激酶,包括VEGFR,PDGFR和Raf激酶
腹泻、恶心、食欲不振、腹痛、电解质异常、疲劳、皮疹、手足部皮肤反应、脱发
出血、充血性心衰、心肌梗死、QT间期延长、严重的皮肤反应、皮肤肿瘤
200mg(30片):2638.97美元
未进食时摄入,摄入高脂肪食物将减少了药物30%的吸收
23
Sunitinib
舒尼替尼
Sutent
进展期肾细胞癌,GIST,不可切除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
多种激酶,
考虑VEGFR,
PDGFR和KIT
腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、味觉改变、黄色的皮肤变色、皮疹、海拔尿酸、甲状腺功能减退、咳嗽、疲劳
血小板细胞减少、肿瘤出血、QT间期延长、左心室功能下降、组织坏死、下颌骨无菌性坏死、溶血、肝毒性
12.5mg(30片):3473.28美元
25 mg (30片):6946.56美元
50 mg (28片):11957.30美元
体重指数可能会影响药物的PK值。剂量减少或者停药或伴有高血压及蛋白尿改善
24
Trametinib
曲美替尼
Mekinist
不可切除的恶性黑色素瘤(需携带BRAF  V600E或V600K突变)
MEK-1和MEK-2
皮疹、腹泻、转氨酶升高、贫血、淋巴水肿,hypoalbuminaemia
心肌病、出血、皮肤毒性、间质性肺病、肺炎、视力障碍
未知
25
Vandetanib
凡德他尼
Caprelsa
甲状腺髓样癌
EGFR,VEGF
皮疹、痤疮、高血压、低钙血症、转氨酶升高、头痛、疲劳
QT间期延长、缺血性卒中、间质性肺病、呼吸衰竭
不可与抗心律失常药物联用
26
Vemurafenib
维罗非尼
Zelboraf
不可切除或转移性恶性黑色素瘤(需携带V600E突变)
BRAF  V600E
恶心、关节痛、脱发、光敏性、瘙痒、皮疹、皮肤乳头瘤
鳞状细胞癌、手足皮肤反应、QT间期延长、眼科疾病(虹膜炎、畏光、视网膜静脉阻塞)
240mg(30片):12013.18美元

FDA的黑盒子警告1激酶抑制剂药物的严重副反应

FDA的黑盒子警告1:激酶抑制剂药物的严重副反应
肝脏毒性 • Idelalisib, lapatinib,  pazopanib, ponatinib, regorafenib,
sunitinib
结肠炎和胃肠道穿孔 • Idelalisib
瘘(身体内因发生病变而向外溃破所形成的管道,病灶里的分泌物由此流出)形成 • Bevacizumab, ramucirumab
严重的动脉血栓事件 • Cabozantinib
心肌梗死和中风 • Ponatinib
心脏衰竭 • Ponatinib
QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速 • Nilotinib, vandetanib
肺炎 •  Idelalisib

FDA的黑盒子警告2 抗体药物的严重副反应

FDA的黑盒子警告2:抗体药物的严重副反应
血球减少和输液反应 • Alemtuzumab, ibritumomab,  rituximab, trastuzumab
感染 • Alemtuzumab
胃肠道穿孔、伤口裂开/治疗问题、增加出血的风险 • Bevacizumab, ramucirumab
神经系统毒性 • Blinatumomab
由于病毒感染或导致进行性多灶性白质脑病 • Brentuximab vedotin, rituximab
心脏衰竭 • Ado-trastuzumab emtansine,  trastuzumab
心跳呼吸骤停和/或突然死亡 • Cetuximab
肝毒性 • Ado-trastuzumab emtansine
严重的T细胞活化 • Ipilimumab
皮肤毒性 • Panitumumab
严重的过敏反应 • Tositumomab
细胞因子释放综合征 • Blinatumomab
胚胎/胎儿死亡和出生缺陷 • Ado-trastuzumab emtansine,  pertuzumab

惊艳3D动画!了解PARP抑制剂原理

PARP:
每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤,DNA损伤有两种,单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂,双链断裂的修复主要是同源重组修复(HRR)。
BRCA基因:
BRCA1和BRCA2基因是肿瘤抑制基因,他们编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。
对于BRCA基因突变的患者,体内正常细胞为杂合子,保留了一条功能性BRCA等位基因,可以完整修复双链断裂,不受PARP抑制剂影响。
而在肿瘤细胞中,PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制,细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚,持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤,由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤,这将导致DNA复制叉的停止,产生细胞毒性,导致合成致死,最终靶向杀死肿瘤细胞。

 

 

 

 

国内首个免疫治疗PD1药物-百时美施贵宝(BMS)Nivolumab Ⅲ期非小细胞肺癌临床试验

中山大学肿瘤防治中心于12月9日召开“临床试验项目启动会”的海报,项目名为Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验。
百时美施贵宝(BMS)的PD1免疫肿瘤药物Nivolumab在国内的Ⅲ期临床试验即将开始,建议肺癌患者去各省肿瘤医院咨询入组事宜。
研究题目:
Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验
适应症:非小细胞肺癌
联系方式:
中山大学肿瘤防治中心 广州市东风路651号 张力主任医师 电话:86-020-87343458 email:zhangli@sysucc.org.cn 邮编:510060
联系方式:吉林省肿瘤医院 吉林省长春市湖光路1018号 程颖主任医师 电话:86-0431-85871902 email:jl.cheng@163.com 邮编:130012

国内参与机构:
中山大学肿瘤防治中心 张力 中国 广东 广州
吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春市

1.  试验药物简介
PD-1抗体(programmed death1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝(BMS)研发的Nivolumab。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。
2.      试验目的
在 以前用含铂剂化疗失败的晚期或转移性NSCLC受试者中,比较nivolumab组与多西他赛组的总生存期,客观缓解率和无进展生存期。评价 nivolumab组与多西他赛组重度不良事件(3级和4级)的发生率。根据肺癌症状量表评价结果,评价nivolumab组与多西他赛组到12周时疾病 相关症状有改善的受试者所占的比例。
3.       试验设计
试验分类:     安全性和有效性
试验分期:     III期
设计类型:     平行分组(试验组:PD-1,对照组:多西他赛)
随机化:         随机化
盲法:         开放
试验范围:     国际多中心试验
试验人数;   450
4.       入选标准
1       组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB期/IV期肿瘤(按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册 (InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)第7版判断)或多模式治疗(放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病)后复发或疾病进展的受试者。
2       受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗方案治疗晚期或转移性肿瘤期间或以后发生了疾病进展。?接受维持治疗(是指用含铂剂二联化疗方案后无进展者接受的治 疗)并发生了进展的受试者适合入选。?       使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后6个月内发生了肿瘤复发或转移的受试者适合入选。?       给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用铂剂二联方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了进 展的受试者适合入选。
3       按照RECIST 1.1标准(附录2),受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量病变。肿瘤影像学评价在随机分组之前的28天内进行。 a)        目标病灶可以位于以前放疗过的区域,只要证实(影像学检查)该部位有疾病进展。
4       ≥18岁的男性和女性
5       ECOG体力状况评分≤1
6       必须有一份经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织块或至少10张未染色的肿瘤标本切片(如果BMS医学监查员批准,可提交不到10张未染色切 片)必须在中心实验室进行生物标志物评价(肿瘤标本可以是存档或近期的标本)。为了进行随机,将受试者分为PD-L1阳性、PD-L1阴性或PD-L1无 法评估。活检标本应该是切除的标本、切取的标本或空心针穿刺标本。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物的 审阅和随机化。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
7       随机分组之前,以前对非CNS病变进行的姑息放疗必须已经完成至少2周。强烈建议,在基线期存在有症状的肿瘤病灶且可能需要在随机分组后4周内进行姑息放疗的受试者,在随机分组之前接受姑息放疗。
5.       排除标准
1       受试者有癌性脑膜炎。
2       要排除有活动性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗,并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少2周恢复到基线水平 (与CNS治疗有关的残留体征或症状除外),则可以参加研究。此外,受试者还必须是不用皮质类固醇的受试者,或接受剂量稳定或逐渐降低的≤10mg/天的 强的松(或等价物)。
3       排除患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病的受试者。患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如,白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。
4       随机分组之前的14天内有需要全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者,以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者,如果没有活动性自身免疫性疾病,则可以参加研究。
5       以前用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗。
6       以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体或抗CTLA-4抗体治疗(包括ipilimumab或特异性作用于T细胞协同刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物)。
7       以前用过多西他赛治疗。
8       乙型肝炎病毒表面抗原(HBV sAg)或丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)阳性,说明有急性或慢性感染。
9       根据胸部X线检查、痰液检查以及临床查体,判断有活动性肺结核(TB)感染。前1年内有活动性肺结核感染病史的患者,即使已经治疗,也要排除;超过1年以前有活动性肺结核感染病史的患者,也要排除,除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当。
10     排除EGFR突变的受试者(不考虑突变类型)。必须对EGFR突变状态未知的非鳞癌受试者的EGFR突变状态进行检测(强烈建议采用基于PCR的检测方法)。如果EGFR突变为阳性,则排除受试者。
11     排除已知ALK易位的受试者。
12     既往在伊匹木单抗一线NSCLC研究CA184153中接受过盲态研究药物治疗(无论哪个治疗组)的受试者。在开放期前接受安慰剂治疗的患者可以入选。

松开免疫系统的刹车

Releasing the Brakes on Cancer Immunotherapy

今年9Allison教授被授予拉斯克奖,这个奖项被称为是诺贝尔奖风向标;今天,让我们跟随Allison教授的研究历程,看看他的工作是如何一步一步松开肿瘤免疫抑制系统的。

1980-1990年期间,在医学科学家们逐渐描绘了T细胞抗原的识别、调控和功能的分子机制后,免疫学家James P. Allison就曾经设想,封锁负性免疫调控分子(即checkpoint)可以赋予人体免疫系统攻击癌症的能力。临床前模型研究的成功让临床新一代抗癌药物迅速的发展,我们也确实看到,在一部分肿瘤患者中,解锁免疫系统抑制后,会让患者的疾病有长期的缓解。而M.D. Anderson肿瘤中心的Allison教授也因此在今年的九月荣获了拉斯克奖。

不过,一直让人们困惑不解的是,为何一些患者的免疫系统攻击转移瘤后能够达到疾病长期缓解,而另外一些患者中情况却没有 改善。科研人员从感染疾病的疫苗预防中得到启示,设计了由非活性肿瘤构成的癌症疫苗,以期待能够激活人体的免疫系统抗肿瘤,但是这种癌症疫苗的临床效果却 不尽如人意。随着对免疫系统调节的理解,我们又在疫苗中加入了重组的细胞因子,比如干扰素(interferon)和白介素-2interleukin-2),希望这样能够激活免疫系统。这种癌症疫苗的效果变得更加可重复了,而且偶尔还可以达到较持久的效果,但仍然只是在一小部分患者中有响应(大约占5-10%),并且只在非常少数的几个瘤种中有反应,比如黑色素瘤和肾细胞癌。

虽然没有完全成功,这些初步的进展也让我们看到了免疫治疗的潜力。在Allison教授早年的研究中,他阐明了T细胞是如何被激活的机制,包括明确了T细胞受体(TCR)的结构可以特异性的让其识别抗原(免疫信号1),也描述了T细胞上的CD28分子能够提供协同激活(免疫信号2),这在T细胞的激活及特异性杀灭肿瘤细胞的过程中是至关重要的。

但是,要把免疫系统是如何清除肿瘤的机制阐明清除,还需要了解重要的一环,就是免疫系统是如何被“异体”的抗原激活的,而不是内在自身的抗原。Allison进而阐明了免疫系统抑制性的卡控点分子——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(cytotoxicT-lymphocyte associated protein 4CTLA4),这个分子能够让免疫信号2受抑制,进而抑制T细胞被完全的激活(见下图1)。在临床前的研究中,CTLA4分子抑制剂能够解锁免疫系统,产生抗肿瘤效果。因此,Allison教授的研究重点从“如何激活免疫系统”(如疫苗)转移到“如何解锁免疫抑制”上面来。

1 抗原递呈的树突状细胞将T细胞激活时需要有“信号1”和“信号2”的同时参与

免疫卡控点抑制疗法有可能是近年来肿瘤治疗领域最激动人心的发现,与手术、放疗、化疗、内分泌治疗和肿瘤靶向治疗这些疗法一起被称为“科学对肿瘤治疗的重大贡献”。IpilimumabCTLA-4抑制剂单克隆抗体,也是这个领域第一个能够提升恶性黑色素瘤患者总生存率的药物。另外一个免疫卡控点抑制剂是靶向T细胞上的程序性细胞死亡因子1programmed cell death 1, PD-1)的,而肿瘤细胞上表达的保护性分子是PD-1的受体(PD-L1),见下图2。目前正在30多种肿瘤中研究PD-1PD-L1的抑制剂治疗肿瘤的疗效。Pembrolizumabnivolumab,这两个PD-1的抗体抑制剂,以及被批准用于转移性黑色素瘤和肺癌的治疗。联合CTLA-4PD-1抑制剂能够达到比单独应用它们每一个更高的肿瘤响应率,这给我们提供了联合应用肿瘤免疫抑制剂的可能,联合应用或许可以将这种免疫机制的效果发挥到最大。

2肿瘤细胞上的PD-L1T细胞上的PD-1相互作用,抑制了T细胞的功能

在肿瘤治疗的历史当中,应该有专门的一页留给解锁免疫抑制的Checkpoint抑制剂药物。开始的文字应该是关于Allison博士将CTLA-4抑制剂用于小鼠模型中的。现在有越来越多的药物和研究证实了Allison博 士的猜想,也即,“我们需要做的就是松开免疫系统的刹车机制来控制肿瘤”。随着这个机制的解锁,相应出现的风险就是自身免疫系统的副作用,有时候这种副作 用是十分危险的。我们在研究如何使用这些免疫激活剂和免疫抑制剂的同时,就能够将肿瘤的免疫治疗疗法扩展到广泛的领域去。

After mapping out the molecular mechanisms of T-cell antigen recognition, regulation, and function in the 1980s and 1990s, immunologist James P. Allison hypothesized that blocking negative immune regulators (checkpoints) would give the human immune system the power to fight cancer. His testing of this hypothesis in preclinical models led to the clinical development of a new generation of active agents for cancer treatment. In some subgroups of patients, unleashing native immune-system cells to fight cancer now provides a realistic chance of long-term remission. For this seminal work, Allison, a professor at the M.D. Anderson Cancer Center in Houston, has won the 2015 Lasker–DeBakey Clinical Medical Research Award, announced on September 8.
It had been known for more than a century that occasionally when there was evidence that a patient’s immune system had attacked a metastatic cancer, a long-lasting remission occurred. But for a long time, although scientists were aware of the immune system’s role, they had no mechanistic understanding of why the immune system worked in a particular patient and why the immune responses could not reliably be repeated. Recognizing the great success of vaccines in preventing infectious diseases, cancer researchers tested multiple vaccines made up of inactivated cancer cells and tried injecting infectious agents into tumors, with the hope of activating the immune system against the cancer. But evidence of clinical responses to these approaches was mostly anecdotal.
Knowledge of immune-system regulation improved over time and led to the testing of recombinant cytokines, such as interferons and interleukin-2, for activating the immune system against cancer. With these agents, tumor responses became more reproducible and sometimes durable, but they were infrequent (achieved in 5 to 10% of patients) and occurred in very few types of cancers, such as melanoma and renal-cell carcinoma.
Nevertheless, these initial clinical experiences showed that immunotherapy had potential in cancer treatment. Further progress would hinge on an understanding of how immune-system cells recognize cancer cells and are regulated to kill them. In his early scientific career, Allison made important contributions to elucidating the rules of T-cell activation, including defining the structure of the T-cell receptor (TCR) that specifically recognizes antigens1 and demonstrating that the T-cell molecule CD28 provides costimulatory signals necessary for full T-cell activation.2 The TCR and the CD28 molecule are the molecular basis of what we know as immunologic signal 1 (TCR recognition of antigens) and immunologic signal 2 (costimulation), respectively. Both are required to license T cells to specifically kill their target cells (Figure 1AFigure 1T-cell Activation in the Lymph Node.).
But solving the puzzle of how an immune response can lead to the eradication of cancer also required understanding how the immune system is specifically activated by certain antigens mostly foreign to the body, rather than by endogenous antigens. Allison then described the inhibitory function of the checkpoint molecule cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4), which blocks immunologic signal 2 and thereby prevents T cells from becoming fully activated. In a series of studies in preclinical models, he demonstrated that blocking CTLA-4 with therapeutic antibodies could unleash an immune response against cancer (Figure 1B).3 With these studies, Allison shifted the paradigm from attempting to activate the immune system (i.e., vaccinating) to releasing the checkpoints that keep it in a negative regulatory mode.
Checkpoint-blockade immunotherapy has arguably been the most exciting advance made in cancer treatment in recent years. High on the list of scientific achievements in the fight against cancer, it has joined the ranks of radical surgery, radiation therapy, chemotherapy, endocrine therapy, and targeted oncogene therapies. Blockade of CTLA-4 with the monoclonal antibody ipilimumab was the first treatment to improve overall survival in patients with metastatic melanoma and has gained worldwide approval for the treatment of that cancer. Further insights into the release of immune inhibitory checkpoints led to the strategy of “releasing” the programmed cell death 1 (PD-1) receptor on T lymphocytes, from which cancer cells protect themselves by expressing the PD-1 ligand 1 (PD-L1) (Figure 2Figure 2T-cell Activation in Tumor Milieu.).4 Antibodies blocking PD-1 or PD-L1 are in clinical development for the treatment of more than 30 types of cancer, and pembrolizumab and nivolumab, two antibodies blocking PD-1, have gained approval for the treatment of metastatic melanoma and lung carcinoma. Combining CTLA-4 and PD-1 blockade provides even higher response rates than either approach alone in patients with advanced melanoma,5 highlighting the potential of combination immunotherapy based on blocking immune checkpoints to push the limits of what the immune system can achieve.
In the history of cancer treatment, there will be a full chapter dedicated to unleashing the immune system by releasing its negative regulatory checkpoints. That chapter will start with the seminal studies by Allison involving blocking CTLA-4 in mouse models. As the successful clinical development of ipilimumab and PD-1 and PD-L1 blocking antibodies has shown, Allison’s early insight was correct: “What we needed to do was to release the brakes of the immune system to fight cancer.” The obvious risk as we push the limits of this approach to cancer treatment is the appearance of autoimmune side effects, which can be serious. But by learning how to safely utilize combinations of immune activators and checkpoint inhibitors, we should be able to expand the potential of immunotherapy for cancer.

基因型相关的药物毒性(一)

庆大霉素与耳聋

庆大霉素是一种常用的抗生素,但是少部分人在使用庆大霉素后,会发生终生耳聋。

经过研究发现,带有线粒体DNA基因“12SrRNA的A1555G突变”的人,对氨基糖苷类(庆大霉素是氨基糖苷类药物中最常见的一种)药物敏感,一旦误用氨基糖苷类药物后就会丧失部分听力、甚至完全失聪,而且这种损伤大部分是永久性、不可逆的。

别嘌呤醇与中毒性表皮坏死

别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的特效强抑制剂,可抑制尿酸生成,常用于治疗痛风病。

少量病人在服用别嘌呤醇后发生Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson综合征是一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变)、和中毒性表皮坏死。

经过研究发现,带有人类白细胞抗原“HLA-b*5801突变”的人,在服用别嘌呤醇后会发生Stevens-Johnson综合征、和中毒性表皮坏死。在汉族人中,8%带有HLA-b*5801突变。

当我们对基因型和药物副作用之间的关系有了更深入的了解,再加上基因检测方法的日益成熟,基于基因分型的个性化用药正逐步走进临床实践中来。

MET抑制剂前景良好

MET
研究人员认为,MET和HGF过度表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗耐受,并与远端转移和较短的无转移生存期有关。5月28日~6月3日在美国芝加哥举办的2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,公布了多款MET抑制剂联合其他药物应用的临床试验数据,治疗癌症早期的试验效果显著。

1984年,基因编码MET受体(c-met)被克隆。

1991年,分子生物学和生物化学实验确定了肝细胞生长因子(HGF,也被称为分散因子——SF)是MET的配体。MET是唯一已知的HGF受体。HGF与MET在质膜激活下游信号传导级联中结合,通过激酶结构域细胞质酪氨酸残基(Tyr1230,Tyr1234和Tyr1235)的磷酸化,导致MET羧基末端的双齿底物结合位点(Tyr1349和Tyr1356)的自磷酸化。

目前,临床上的MET抑制剂主要有两种类型:单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。多项临床试验发现,MET异常过表达与临床不良预后(如肿瘤快速扩散和生存期缩短)相关。研究人员认为,MET和HGF过度表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗耐受,并与远端转移和较短的无转移生存期有关。5月28日~6月3日在美国芝加哥举办的2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,公布了多款MET抑制剂联合其他药物应用的临床试验数据,以下对其进行简单介绍。

IgG1类人源化抗体Ficlatuzumab

Ficlatuzumab(AV-299)是IgG1类人源化抗体,与HGF配体结合具有高亲和力,并能够特异性抑制HGF/MET的生物活性。

Ⅰ期临床试验数据表明,Ficlatuzumab具有良好的耐受性,并且具有良好的与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合应用的潜力。Ⅱ期临床研究推荐的该药剂量为20mg/kg,每2周1次。Ficlatuzumab单药治疗最常见的不良反应是乏力、外周性水肿、头痛、腹泻;联合用药的主要副作用是皮疹和腹泻。

2012年在欧洲肿瘤医学会大会上公布的随机Ⅱ期研究,评估了Ficlatuzumab(20mg/kg静脉注射,每2周1次)联合吉非替尼(250mg/d),与吉非替尼(250mg/d)单药治疗对比研究的结果。这项研究并没有达到其主要整体反应率的终点。然而,Ficlatuzumab联合吉非替尼可以改善MET低表达亚群患者的中位无进展生存期(PFS),并延长高间质HGF和潜在的其他生物标志物亚群患者的总生存期(OS)。

实体瘤治疗药物Rilotumumab

Rilotumumab(AMG102)是完全的人源化HGF/SF单克隆抗体免疫球蛋白G2。在纳入40例难治性晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中,Rilotumumab(20mg/kg,每2周1次)耐受性良好;临床生物标志物数据显示,血浆HGF浓度的增加与剂量和时间具有依赖关系;可溶性c-Met的水平似乎不依赖于剂量或持续时间。此外,大多数可用的患者肿瘤样本有MET表达。

几项Ⅱ期试验评估了Rilotumumab联合其他化疗方案及靶向药物对多种肿瘤类型的治疗。其中一项Ⅱ期研究,评估了局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌MET途径的生物标志物,显示Rilotumumab与表阿霉素、顺铂和卡培他滨联合用药,可使高MET表达患者的OS和PFS明显改善。MET的高表达也可能与卡培他滨不良预后有关。这些结果还需要进一步的研究来证实。

在接受Rilotumumab联合化疗治疗的患者中,最常见的不良反应包括血管神经性水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少以及深静脉血栓形成。

单克隆抗体TAK701

TAK701(HuL 2G7)是人源化的IgG1抗HGF单克隆抗体。临床前实验显示,对于EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者因HGF诱导的EGFR抵抗,TAK-701联合吉非替尼可克服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐受性,并能抑制体内肿瘤的生长。Ⅰ期研究中,TAK701剂量即使高达20mg/kg,每2周1次,也具有良好耐受性,且没有剂量限制性毒性,因此这项研究并没有达到最大耐受剂量。

TAK701最常见的不良反应为咳嗽、腹痛、便秘、疲劳、胃肠性肠梗阻、胸腔积液、尿路感染和呼吸困难。

单克隆抗体Onartuzumab

Onartuzumab(OA-5D5,OAM4558g,MetMAb)是大肠杆菌衍生的人源化一价抗MET单克隆抗体。传统的二价抗MET抗体具有潜在的激活作用,而不是抑制作用,MET信号通过诱导Met二聚化激活。相比之下,单价设计的Onartuzumab可抑制HGF结合力,而不引起MET二聚化激活。在Ⅰ期研究中,Onartuzumab静脉滴注单药或与贝伐单抗联合治疗晚期实体瘤,耐受性良好。其单药最常见的不良事件为乏力、外周性水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低蛋白血症和谷草转氨酶升高。不过在今年3月,Onartuzumab+厄洛替尼二线或三线治疗MET阳性晚期NSCLC的Ⅲ期METLung研究,因缺乏临床意义的有效性,被独立数据监测委员会建议终止研究。目前研究人员正在评估Ⅲ期METLung研究的结果对Onartuzumab整个临床研究项目的影响。

MET抑制剂Tivantinib

Tivantinib(ARQ197)是一种口服MET抑制剂,可阻止MET受体非磷酸化,且不激活MET受体构象,并可中断下游信号转导。Tivantinib可诱发与长春新碱类似的肿瘤细胞G(2)-M 细胞周期阻滞。

在一项Ⅰ期研究中,Tivantinib可降低总MET和磷酸化MET水平。一项Ⅱ期临床试验对Tivantinib联合埃罗替尼用于NSCLC患者二、三线治疗效果进行了评估,其主要终点为PFS,结果显示,联合治疗组与安慰剂组未见统计学差异。然而,预先计划的探索性生存分析显示,埃罗替尼联合tivantinib可使非鳞状及EGFR野生型NSCLC患者生存获益。Tivantinib治疗组耐受性良好,最常见的不良反应包括轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

多激酶抑制剂Cabozantinib

Cabozantinib(XL184)是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。

在一项包括330例转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中,Cabozantinib显著延长了患者的PFS。这一试验的入组患者均为入组前14个月内发生疾病进展的患者。研究中,219例患者接受Cabozantinib治疗,111例患者接受安慰剂治疗。与对照组相比,Cabozantinib治疗显著延长了患者的PFS(分别为11.2个月和4个月)。Cabozantinib治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组(分别为27%和0%)。

Cabozantinib的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79%的患者因不良反应选择降低剂量,65%的患者选择维持剂量。Cabozantinib治疗组16%的患者因不良反应中止治疗,安慰剂组为8%。

多激酶抑制剂Foretinib

Foretinib(GSK1363089)为靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制剂。临床前研究显示,Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成来抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长。

一项Ⅱ期临床研究对Foretinib治疗乳头状肾细胞癌的有效性和安全性及MET通路活性(胚胎或体细胞MET突变)进行了评估。结果表明,胚胎MET突变的存在对患者响应具有高度预测性(10例患者中5例存在胚系MET基因突变vs 57例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突变)。

Foretinib的最常见不良事件为疲劳、高血压、胃肠道毒性以及非致死性肺栓塞。

MET受体抑制剂Golvatinib

Golvatinib(E7050)是MET受体ATP竞争性抑制剂,能强有力地、选择性地抑制MET自身磷酸化和VEGF诱导的VEGFR磷酸化。在EGFR突变的肺癌细胞系体外研究中,Golvatinib可阻断MET/Gab1/PI3K/Akt通路,Golvatinib联合吉非替尼可显著抑制肿瘤细胞的增长。

一项Ⅰ期临床研究对Golvatinib的最大耐受剂量、安全性、药动学参数、药效学及其对晚期实体瘤患者初期活性和器官功能进行了评估。研究报告的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐等。结果表明,其最大耐受剂量为每天400mg。Golvatinib联合包括索拉菲尼和E7080在内的其他靶向药物用于晚期恶性肿瘤治疗的研究正在进行中。

ASCO后制药企业在免疫肿瘤药物领域的5大疑问

谁会赢得免疫肿瘤药物市场争夺战?

很显然,在目前开发阶段评估这样一场竞争有一定的的局限性,但需要注意的是,自ASCO年会摘要于上个月发布之后,百时美施贵宝的市值蒸发了大约52亿美元,而默沙东的市值上涨了约45亿美元,罗氏的市值上涨了38亿美元。

根据ASCO后投资者的评论,分析师们并不认为百时美施贵宝在免疫肿瘤(IO)竞赛中已失去全面领先地位,但公司市值却明显在下滑。一位分析师争论称,虽然百时美施贵宝未能达到很高的预期,但默沙东与罗氏却取得了超出预期的进展。

有许多变数在推动这种趋势,但总而言之,尽管百时美施贵宝罗列了一些非常令人印象深刻的数据,而对这款药物合并用药毒性及生物标志物作用的担忧也在增加。有两点沉重打击了百时美施贵宝的情绪,Nivolumab与伊匹单抗合并用药的愿望与其其朝着以PD-L1阳性患者为目标的战略是不相称的。

对Nivolumab与伊匹单抗合并用药市场领先的收入预期的另一面是百时美施贵宝目前越来越依赖在免疫肿瘤领域的成功。

当百时美施贵宝近日股票下跌3%时,尽管对这种抛售没有明显的刺激因素,但投资者又变得紧张起来。国际战略与投资集团分析师Schoenebaum认为,一些股东担心对正在进行的Nivolumab与多西紫杉醇用于二线非小细胞肺癌的3期对照研究期望太高,特别是因为招募的患者未进行PD-L1阳性筛选(基于最近研究数据的决定可能会削弱试验结果),主要终点是总生存期而非缓解率。

另外,ASCO之前已得到证实,FDA将在处方药申报者付费法案日期(10月28日)或之前批准默沙东Pembrolizumab用于二线、伊匹单抗耐药性黑色素瘤治疗,这看起来是一件日益重要的事情,会让默沙东成为首家获得一种PD-1/PD-L1抗体批准的公司。

Bernstein分析师Anderson最近认为,投资者正在低估Pembrolizumab标签外一线应用的潜在损失。肿瘤学家在我们最近的ASCO前医生意见调查中证实了这一断言。

接下来的免疫肿瘤药物会出现在哪?

如之前预测,免疫肿瘤药物虽然主导了整个ASCO,但并没有多少惊喜。相反,目前正在开发的更为晚期的(非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾癌)适应症的临床数据及新适应症的持续开发成为了会议的主题。在这方面,罗氏获得了显明的胜利,其PD-L1抑制剂MPDL3280A在膀胱癌方面获得令人印象深刻的数据。

这款药物的数据证实了在高PD-L1表达患者中有43%的总缓解率,这不仅强调了免疫肿瘤治疗药物对多种肿瘤类型的适用性,也进一步证明了生物标志物的应用在这类产品开发与商业化中将起着重要的作用,分析师们强调说。

同样,默沙东也证实了其Pembrolizumab对头颈癌患者的强大数据,同时有进一步的证据表明免疫肿瘤产品组合正在加大,特别是罗氏确认人性化OX-40靶向单克隆抗体进入临床研究。

ABT199用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的进一步数据及一些其它早期数据的披露促使分析师们异口同声的赞叹,他们对罗氏在ASCO上展示的数据印象非常深刻。法国兴业银行的McGarry指出,“来自罗氏不同适应症领域的具有多种作用机制药物的数据给人展示了令人印象深刻的广度和细节,这表明罗氏防御与增长的肿瘤专营权战略可能会不负众望,虽然竞争环境比较激烈。”

阿斯利康会及时交付免疫肿瘤药物产品吗?

阿斯利康刚刚成功抵御了来自辉瑞的试图收购,这要感谢对其肿瘤研发线前景乐观的预测,阿斯利康在ASCO上适时地吸引了人们的眼球。CEO Pascal Soriot最近称要继续完成一项精彩的游戏,表示阿斯利康不接受辉瑞报价的决定,不是让公司面临压力,而是让阿斯利康的员工取得成功。

就阿斯利康在免疫肿瘤药物领域的前景来说,未来的商业机遇将继续由其产品组合的前景所驱动,而不是大量的数据。例如,在该公司ASCO分析师事件中,管理层不是第一次介绍其PD-L1抑制剂MEDI-4736与CTLA4抑制剂Tremelimumab合并用药1期试验剂量递增的数据。

然而,围绕该介绍的讨论仍坚定地集中在两款产品合并用药是否会比百时美施贵宝Nivolumab与伊匹单抗合并用药更好及更安全上。正如摩根大通Gordon所指出,“这次会议强调了阿斯利康在其早期肿瘤研发线上的信心,但在证实这种信心时所提供的临床数据有限。”

Soriot指出,与往年相比,他对阿斯利康在今年ASCO上提供的数据量表示满意,他也承认与其在基因泰克时相比,阿斯利康的产出处于低位。他将致力于在2015年取得进一步的进展,到时MEDI-4736有望拥有更显著的作用。

阿斯利康在哪方面会交付产品,这要取决于其各种小分子治疗药物的数据。公众意见认为该公司可能于明年第一季度申请AZD9291用于T790M阳性、二线NSCLC治疗,这也增加了阿斯利康赶上Clovis Oncology公司CO-1686开发步伐的可能性,阿斯利康现在可能要赶超其较小的竞争对手。

这两款药物竞相抢先市场的竞赛是今年 ASCO年会上出现的最激烈的竞争,Soriot与其Clovis公司相对应的Mahaffay均表示其产品具有优越性。

今年ASCO上谁比较失落?

在免疫肿瘤药物竞赛中,除了默沙东与罗氏继续逼近百时美施贵宝之外,少数其它公司可能经历了一个令人失望的ASCO,但在每个实例中似乎有喘息的空间。

在Clovis案例中,ASCO上数据不仅证实阿斯利康的AZD9291在上市时间与有效性数据上均与该公司药物不相上下,但投资者惊讶于Mahaffay披露的一些信息,一些CO-1686用药患者发生低血糖,并随后需要用胰岛素进行治疗。

自ASCO开始后,对于Clovis公司股价30%的暴跌是否受到低血压副作用商业影响或公司信息披露方式的驱动已经有相当大的争论,特别是Mahaffay在一次采访中承认该公司最初不知道如何去治疗副作用。

而在同一次采访中,Mahaffay强调CO-1686“不会引起糖尿病”,患者未因低血糖而中止研究。他还表示,CO-1686与阿斯利康药物相比,将交付优秀的无进展生存期(PFS)数据,同时,Clovis也不忘用低血糖是癌症治疗药物常见副作用的事实来安慰自己。也就是说,ASCO在这次特别的竞赛中可能已为阿斯利康提供了必要的气势。

礼来在争取为其抗VEGF抗体Ramucirumab用于二线NSCLC获得一个商业上有吸引力的批准,而它的这一努力也引起了ASCO上业界观察家的不同反应。Ramucirumab已获批用于胃癌,但未能证明对乳腺癌有充分的证据,这款药物已成为礼来前后矛盾的研发线资产。然而,这款药物用于NSCLC的关键数据在二月份发布后又激起了对它的期望。

然而,来自REVEL研究的全部数据证实,虽然Ramucirumab与吉西他滨合并用药与吉西他滨单独用药相比,可以交付一个统计学上明显的0.86的风险比率,但它仅提供了一个1.4个月的总生存期(OS)收益。随着IO药物开发商把目标瞄向NSCLC市场,分析师认为,如果REVEL要交付一个商业成功的结果,两个月到3个月的OS收益将是必要的。

也就说,Ramucirumab对鳞状和非鳞状NSCLC患者的收益是大体一致的。由于罗氏的阿瓦斯汀在鳞状NSCLC上未获得批准,同时难治性患者几乎不能获得有效的治疗方式,所以礼来在这一领域可能会找到一些机会,ISI分析师Schoenebaum及Goldman Sachs分析师Rubin强调说。

在ASCO上,另一个明显令人失望的结果是葛兰素史克/诺华的ALTTO研究,该研究在HER2乳腺癌患者辅助治疗中将拉帕替尼与罗氏赫赛汀合并用药与赫赛汀单独用药进行了对比,而结果引发普遍的争论,即乳腺癌辅助及新辅助治疗药物如何去治疗,及部分缓解(pCR)是否可被用来作为一种可靠的代理终点。之前一项新辅助治疗研究利用pCR作为其终点,结果证实将拉帕替尼加入到赫赛汀中不能使肿瘤体积产生统计学意义上的明显缩小。

Puma生物技术公司正在开来那替尼(Neratinib),这是一款与拉帕替尼类似的产品,它在其研究方案设计中利用了pCR,因投资者现在担心它作为辅助治疗药物获批的可能性很小,导致其股价在短短几天内下跌25%。

安德森癌症中心的医学博士Berry设计了Neratinib临床试验I-SPY2的方案,他对pCR是一种可能有缺陷代理终点的说法做出回应,他表示,对ALTTO数据的反应是过分的。他说,这项研究的规模不足够大,达不到统计学显著性。评审人员尚未接触相关资料,FDA肿瘤部门主管也认为他的团队仍不知道如何使用来自新辅助治疗研究的数据,目前对基于这些试验所提交的药物总体数据正进行考虑。

生物标志物在免疫肿瘤治疗药物中会起到什么样的作用?

在ASCO上,生物标志物(特别是PD-L1)在免疫肿瘤治疗药物开发、批准及应用中的作用仍是争论的一个关键领域。

在大量新实体瘤适应症方面,发布有PD-1/PD-L1抑制剂单一疗法的数据,如膀胱癌和头颈癌,数据证实PD-1/PD-L1抑制剂对PD-L1高表达和低/无表达患者有明显不一样的缓解率。

一个特别的挑战(或机遇)是虽然一些治疗方案在PD-L1高表达患者中传递出明显较高的响应,但在PD-L1低表达或无表达患者身上更温和的响应与目前的标准治疗相比仍是可比较或更好的。

在这方面,医师与付款人之间可能有一些脱节。而在ASCO上的许多肿瘤学家表示,他们不想放弃免疫肿瘤药物对低/无表达患者的治疗,一些分析师认为,考虑到这些药物潜在的价格,付款人对基于生物标志物对患者进行分层可能比较谨慎。

在生物标志物领域,罗氏被认为是全球的领先者,该公司似乎正在为开发商倡导一种双赢的方式。使用生物标志物来加快药物开发,其次要对患者进行分层,一旦药物获得批准,应该用更积极的有针对性的治疗方案,如合并用药对单药治疗。

肿瘤干细胞抑制剂

肿 瘤是威胁人类健康的重大疾病,目前针对肿瘤的治疗主要有手术、放疗、化疗以及生物治疗等手段。虽然治疗手段和可用药物越来越多,肿瘤仍然是目前最难以治愈 的疾病之一。在对肿瘤进行治疗的时候,我们可以通过药物诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其增殖,这样的药物往往能肿瘤体积变小,但也往往难以清除所有的肿瘤细胞, 其中一个主要原因就是肿瘤干细胞的存在。

肿瘤干细胞(tumor stem cells, TSCs),又称癌干细胞(cancer stem cells, CSCs)、肿瘤启动细胞(tumor initiative cells, TICs)是肿瘤中的一小部分细胞,这类细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的能力,同时肿瘤干细胞的存在也成为肿瘤耐药的重要原因之一。

尽管CSCs在整个肿瘤组织中的数量非常少,但它们具有多向分化潜能,能增殖和自我更新,并再次形成肿瘤。因此,在常规癌症治疗后,CSCs可能成为肿瘤转移和耐药的复发性肿瘤的来源。

肿瘤干细胞的耐药机制比较复杂,总的来说可归纳为以下8点(如图1)

图2 靶向肿瘤干细胞的小分子的结构

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