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液态活检-早期肺癌

Targeted sequencing reveals clonal genetic changes in the progression of early lung neoplasms and paired circulating DNA

Lungs resected for adenocarcinomas often harbour minute discrete foci of cytologically atypical pneumocyte proliferations designated as atypical adenomatous hyperplasia (AAH). Evidence suggests that AAH represents an initial step in the progression to adenocarcinoma in situ (AIS), minimally invasive adenocarcinoma (MIA) and fully invasive adenocarcinoma. Despite efforts to identify predictive markers of malignant transformation, alterations driving this progression are poorly understood. Here we perform targeted next-generation sequencing on multifocal AAHs and different zones of histologic progression within AISs and MIAs. Multiregion sequencing demonstrated different genetic drivers within the same tumour and reveal that clonal expansion is an early event of tumorigenesis. We find that KRAS, TP53 and EGFR mutations are indicators of malignant transition. Utilizing droplet digital PCR, we find alterations associated with early neoplasms in paired circulating DNA. This study provides insight into the heterogeneity of clonal events in the progression of early lung neoplasia and demonstrates that these events can be detected even before neoplasms have invaded and acquired malignant potential.

【热度分析】

早期筛查,是液态活检最具有市场号召力的应用(没有之一),然而它的挑战性既来源于技术层面,也有科学层面。最近,美国Pathway Genomic公司针对癌症高危人群的进行早期血液诊断的试剂盒 CancerInterceptTM Detect受到了FDA的警告,就充分地说明了这个领域并没有在解决上述两个挑战方面,给出一份有足够说服力的答卷。然而同期,一篇针对很早期肺癌的患者血液DNA的检测,再次提示了液态活检技术在癌症早期诊断上的可行性,引起了广泛地关注。那么究竟这篇文章,能够为我们基于液态活检技术,研发肿瘤早期筛查方案提供了哪些有益的提示。在此分享一下个人的理解。

【研究摘要】

该研究主要是利用NGS技术研究了肺腺癌早期的一系列病理事件,包括非典型腺瘤样增生(AAH),原位腺癌(AIS),微小浸润性腺瘤(MIA)之间演变背后的基因驱动因素。研究者选取了多发性的,同时囊括了AAH,AIS,MIA三种病理特征的肺癌患者的各种病理灶的组织标本进行了gene panel测序。通过测序数据,研究者发现即使在肺癌的早期,也存在这肿瘤克隆性的散播。在驱动基因层面上,KRAS,TP53和EGFR的突变是恶性转变的分子指针。通过ddPCR,这些肿瘤驱动基因的变异能够在配对的cfDNA标本中检测出。这项研究结论,能够帮助我们更深刻地理解早期肺癌病变阶段克隆的异质性特征,同时也证实了我们有可能通过监测一些驱动基因的变异,能够在肿瘤演变成侵袭性更强的阶段前,及时发现并干预。

【研究数据解析】

第一张图是展示了研究目标,即非典型腺瘤样增生(AAH),原位腺癌(AIS),微小浸润性腺瘤(MIA)这三种病理特征在选取病例中的分布情况。可见研究者共选取了6例肺癌患者,每例患者都有3-5个AAH的病灶,对于5例有原发性肺癌组织的患者,在各自的肿瘤内部,也分别选取了3-4个分别为AIS,MIA的病理特征的肿瘤区域。作者对这些检材区的代表性组织学染色,进行了展示,其中Zone1-4,病理特征依次体现出更加恶性的特点。

有必要了解一下AAH,AIS,MIA这三者之间的关系。简单地看,这三者都属于组织病理学定义,描述肺癌在恶性进展的过程中很早期的不同阶段,其中AIS,MIA属于很明确的肺癌范畴,外科手术切除是标准处理方案。AIS,作为原位癌,没有发生间质侵袭;MIS,与AIS相比,肿瘤细胞已经呈现出鳞屑状生长(lepidic growth),但对间质侵袭程度非常弱(<5mm)。AAH,并不能完全等同于肺癌,可以近似地认为是癌前病变的一种形式。组织学特征上,size更小(<5mm),包含了多种起因引发、不同类型细胞的、应激性的增生。在切除的原发性肺癌组织标本中,约5-20%的患者的肿瘤组织病理检查中,能伴随性地发现存在AAH。在肺癌影像学筛查中,AAH大部分于GGN重合,其中有恶性的,也有非恶性的。因此,并没有特定地针对AAH的临床处置方案。AAH即使恶性的, 与AIS相似,也认为是为未发生肿瘤侵袭的阶段。

表一,全面地展示了来自6例病人,共25个AAH病灶的gene panel测序数据,并且将不同的病灶和相应的原发肿瘤组织测序数据一致性进行了比较。在全部的原发肿瘤组织,和大部分的AAH病灶中,都能够检测到驱动基因的突变。其中,有两例患者肿瘤组织中的基因突变特征,与AAH是一致的,这充分地说明了在肺癌早期(AIS和MIS都属于很早期的肺癌),来源于同一个克隆的恶性转化细胞,已经能够在肺内散播——至少部分以AAH的形式存在。另一方面,我们发现原发肿瘤和AAH病灶之间,不同的AAH病灶之间,在检测的驱动基因变异特征上,更多地呈现出高度异质化的特征。

表二则全面地展示了来自于5例原发肿瘤组织中,病理诊断为MIS的不同区域的组织测序结果。同样地,我们可以看到不同的MIS区域,即使是在同一个肿瘤内部,能够呈现出基因变异特征上一定的同源性——提示可能来源于一个起始克隆,更显著地存在异质性——提示来源于同一克隆的细胞,在肿瘤发展过程中的方向是错综复杂。

表三继续全面地展示了全面地展示了来自于5例原发肿瘤组织中,病理诊断为AIS的不同区域的组织测序结果。可见相比MIS,AIS测序数据更强有力地提示这些区域的同源性特征,似乎要更显著于异质性特征。考虑到,AIS相比MIS是更早的肿瘤发展阶段,这个是完全可以理解的——随着肿瘤的进展,肿瘤细胞内在的基因组不稳定性特征,使得每个子细胞越来越具有不一样的基因变异特征,从而赋予了肿瘤演化,应对外界各种刺激的多元性。

图二则是将AAH,AIS,MIA三种病理组织中检测到的基因变异,进行了一个综合性地分析。(a)图是一个反映检出突变的蛋白之间信号通路上相互作用的network图。基本上,这个图的信息量有限,可以认为是一个比较典型地“凑图”——但是仍然能够提示到一些比较显著的oncogenic driver gene,例如BRAF,RET,EGFR等。

(b)图是展示了AAH,AIS,MIA中发现的基因变异的一致度。有个很意思的现象,乍一看和我们预期的有些不一样:我们会发现AAH,AIS,MIA,随着恶性程度增加,基因变异多元化是降低的——理论上,似乎应该是相反的,肿瘤恶性程度越高,拥有的突变基因应该是越多的。

事实上,这并不矛盾,从异质性角度上去分析。高等级的肿瘤,在异质性上(克隆发展阶段层面)是向低等级兼容的——它包含了发展阶段为低级别肿瘤的克隆,还拥有演化出具备更恶性特征的克隆。我们对肿瘤的定级,是按照它众多异质化的克隆特征中最恶劣的属性所确定的。因此在本项研究中,与AAH对应的概念,应该是整个肿瘤组织,即包含了AIS和MIA——MIA,AIS可以作为一个特定阶段的亚群而理解。在这个角度上,“AIS+MIA”的基因变异数,显然仍高于AAH。

当然对于一个具有特定功能特征的亚群(如MIA),其克隆演变过程是功能性筛选的产物——在功能性上不具备优势的基因变异,有可能会在这个过程中,会丢失掉。因此,在这种克隆中,变异的基因有可能会富集到一小部分与其功能特征密切相关的基因上,例如MIA相比AIS,AAH,基因变异可能更容易针对于肿瘤侵袭功能。

这种“功能相关的基因变异富集”部分在(c)图和表四中,可以得到体现。可以看到在突变频率比例上,MIA中有些基因变异会发生显著性富集(>20%),而这种现象在AIS和AAH上并不突出。这种富集正是MIA在功能学上特化的一种反映。

图(d)反映的是核酸突变特征在AAH,AIS,MIA中的分布情况。这个图我个人认为也勉强算作一个“凑图”。因为核酸突变特征,通常和肿瘤不同流行病学因素(例如化学致癌物、病毒等)所导致的DNA错配和修复机制密切相关。因此,一旦肿瘤发生,这个方面相对是比较稳定的。这点从(d)的结果中,也是可以看出的。

图三本质上是表一,二,三的可视化,即利用检测到的基因变异,来说明肿瘤内部的异质化的克隆形成路径。

图四,终于来到液态活检这个大家关注的焦点上了。(a)有点类似个标准曲线,用来评估ddPCR这个平台系统的敏感度和线性度。同样来源于组织检材的野生型NRAS(淋巴细胞)和突变型NRAS(AAH组织),进行一个梯度稀释混合(mutant:WT依次为10%,4.3%,1.9%,0.4%,0.3%和0.1%),然后用ddPCR检测突变。结果表明,ddPCR整体线性度还是不错的,尤其是在0.4%以上。(b)图说明了液态活检(包括血浆,痰)和组织检材突变检测的一致性,可见ddPCR检测情况和NGS测序结果整体上也是高度一致的。(c)和(d)展示了一名患者ATM,NRAS,IGF1R上组织中检测到的一些突变在血浆或痰中cfDNA中的丰度,都大约是0.05%左右。(e)展示了研究人群中唯一的一名AAH阶段的患者,其BRAF突变在AAH组织,血浆和痰中的表达,可以看到这个突变在血浆中cfDNA的丰度大概是0.1%。

 

【综合点评】

读完这个工作,我个人有点“标题党”的感觉。严格意义上,这个工作,离我们所期望的“液态活检协助肿瘤早期筛查”这样一个核心命题,还比较远——当然,作者也没有想过多表达这方面的意思,从数据组成上看,液态活检在这个工作中只是“玩票”性质。

但是,它仍对我们将液态活检用于肺癌早期筛查,提供了许多有意义的提示。个人认为至少有以下两点:

第一点,AAH,AIS和MIA,应该是我们早期肺癌早期筛查聚焦的目标

现在针对肺癌高危人群,基于LDCT的普筛及外科干预,整体上最大的问题,不是灵敏度不够(US NLST临床实验中LDCT筛查肺癌的灵敏度可以达到93.8%),而是假阳性率偏高(US NLST中LDCT筛查肺癌的特异性为73.8%)。因此,如果液态活检要加入肺癌筛查的这个局,首要解决的问题应该是增加筛查方案的特异性。

LDCT筛查中的重要价值在于,它检测出的肺癌大部分(60-85%)仍在早期(I期),对于这些病人及时的手术干预能够显著性提高其生存受益,AIS和MIA就是I期的主要组成部分。最理想的筛查结果,是能够很明确的把AIS,MIA和有恶性转化潜能的AAH,和良性病变区分开来,尽早的进行治疗性干预。因此,了解AIS和MIA的基因变异特征,是利用突变检测策略(包括液态活检)筛查早期结节的关键基础之一。

现有的肺腺癌基因组测序信息,是囊括了各个肿瘤阶段的突变特征。以这样一个数据基础,获取我们用于AIS和MIA筛查的待检测基因清单,是否会脱靶,这是一个需要data mining后才能确定的问题。我认为,这种影响可能有限。因为肿瘤的发展是种继承性发展,早先积累的突变,尤其是驱动肿瘤形成的重要突变,应该在肿瘤的各个级别都会稳定的传承。在这个工作中,我们也看到研究者用了一个包含129个已知肿瘤驱动基因的panel用来测试AAH,AIS和MIA的样品,检出情况还是较理想的——但是这个研究案例太少,不确定这个panel的在更大早期肺癌中的覆盖率表现如何。当然,如果我么能够根据AIS,MIA大样本基因组数据来确定我们早期筛查的特征,理论上会更加有优势。这也是这个工作研究的科学意义所在。

确定一个能够具有高覆盖率,尤其是对于AIS,MIA这些肺癌早期阶段的gene panel是需要优先解决的,本文并没有完整地解决这个问题。

第二点,早期肺癌筛查对液态活检检测灵敏度的要求

如第一点说的那样,如果液态活检技术的应用,能够特异性地把处于AIS和MIA阶段的肺癌判断出来,这就已经是很实质性地第一步。那么处于这个阶段的肿瘤组织,能够贡献多少ctDNA在cfDNA中供我们检测呢?这篇文章给予了一个实践性的数据,大概是0.05-0.1%。我们可以看到在这个浓度,ddPCR(Bio-Rad)对突变拷贝数的检测variation已经很大了——这样的一个variation情况下,我会担心做不同时间点的monitoring的准确性是否会大打折扣。

但是,要知道这是ddPCR的表现。显然在筛查的情境下,我们是不可能事先知道患者个性化的突变特征的——如果知道这点,就不需要液态活检了。那么更合理的基因变异检测方案应该是对gene panel的NGS。那么我们现在的gene panel sequencing在这个尺度下的稳定性和特异性如何呢——我都不谈敏感度,这个灵敏度那已经是业界能够实现的。这也是我认为本文向业界释放的一个比较利好的消息。各家有志于开展这个方向角逐的企业,可以自己估量一下了。

PNAS:可大大增加糖尿病风险的9个遗传变异

最近,哈佛大学的研究人员确定了9个遗传变异,可大大增加2型糖尿病的患病风险,使我们对这种疾病的基础有了更深的认识,并发现了该基因的较高遗传多样性。
哈佛大学医学院(HMS)和哈佛大学附属马萨诸塞州总医院的医学讲师Amit Majithia,和MIT-Harvard布罗德研究所的一名研究人员指出,这些变异可使患2型糖尿病的风险增加七倍,但是它们在人群中非常罕见,只存在于千分之一的人当中。
Majithia说,重要的是,他们研究的一个基因(称为PPARG)具有较高的遗传多样性,20年来这个基因已知与糖尿病风险相关。
尽管科学界对这个基因很熟悉,但该项目对来自各种国际人群的20,000个人的基因组进行扫描后,发现了53个突变,其中只有4个是先前描述过的。进一步的实验表明,其余49个突变可使增加2型糖尿病风险的关键蛋白质发生一些变化。
Majithia说:“这些罕见突变仅存在于千分之一的人当中,但是对个体的影响非常强,因为它们可使患病风险增加70%。”
Majithia认为,关于这个基因中的突变,目前的研究所发现的仅仅是冰山一角。他指出,这个基因可调节脂肪细胞的发育,编码一个由500个氨基酸组成的蛋白质。有19个可能的氨基酸插入在每个位置,有近10000个可能的突变,极有可能还有额外的突变——可能其中很多突变影响着糖尿病风险。
相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志,是由Majithia和本文资深作者、HMS遗传学教授David Altshuler带领的研究小组完成。
Majithia说,这项工作旨在了解PPARG基因在糖尿病中所起的作用。之前已经发现的一个突变,可使2型糖尿病的患病风险降低20%。另一方面,该基因中的遗传突变与脂肪细胞发育中的严重故障以及糖尿病风险增加有关。
这项工作还指出,通过遗传突变分析疾病风险的新兴计算机方法存在缺陷。作为工作的一部分,研究人员将计算机算法运用于他们所发现的49个新突变,将它们确定为良性或有害。在进一步的调查中,通过计算机算法分类为有害的突变,并没有显示出2型糖尿病的风险增加。
Majithia及其同事在实验室,逐一地检测了这些突变,发现了9种有害的变异。

Majithia计划继续开发新方法,以揭示PPARG的哪种突变是有害的,希望能创建一个全方位的有害突变目录,临床医生在检测患者糖尿病风险的时候,可以将其作为参考。

Rare variants in PPARG with decreased activity in adipocyte differentiation are .pdf(801.64 KB, 下载次数: 0)

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原文摘要:
Rare variants in PPARG with decreased activity in adipocyte differentiation are associated with increased risk of type 2 diabetes

Abstract:Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG) is a master transcriptional regulator of adipocyte differentiation and a canonical target of antidiabetic thiazolidinedione medications. In rare families, loss-of-function (LOF) mutations in PPARG are known to cosegregate with lipodystrophy and insulin resistance; in the general population, the common P12A variant is associated with a decreased risk of type 2 diabetes (T2D). Whether and how rare variants in PPARG and defects in adipocyte differentiation influence risk of T2D in the general population remains undetermined. By sequencing PPARG in 19,752 T2D cases and controls drawn from multiple studies and ethnic groups, we identified 49 previously unidentified, nonsynonymous PPARG variants (MAF < 0.5%). Considered in aggregate (with or without computational prediction of functional consequence), these rare variants showed no association with T2D (OR = 1.35; P = 0.17). The function of the 49 variants was experimentally tested in a novel high-throughput human adipocyte differentiation assay, and nine were found to have reduced activity in the assay. Carrying any of these nine LOF variants was associated with a substantial increase in risk of T2D (OR = 7.22; P = 0.005). The combination of large-scale DNA sequencing and functional testing in the laboratory reveals that approximately 1 in 1,000 individuals carries a variant in PPARG that reduces function in a human adipocyte differentiation assay and is associated with a substantial risk of T2D.

《JAMA》-临床外显子组测序可诊断25%的疾病

贝勒医学院分子和人类遗传学儿科学系、人类基因组测序中心和德克萨斯大学健康科学中心的研究人员曾经报道称,在 3386名接受全外显子组检测的患者当中,有大约25%的患者被诊断为一种已知的遗传疾病(一种基因突变或疾病相关变异),更加验证了他们一年前在《新英 格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表的250例初步报告的诊断率。
Christine Eng也将把目前的结果提交到2014年10月21日圣地亚哥举行的美国人类遗传学协会年会。
本文共同作者、贝勒医学院分子和人类遗传学、儿科学教授James R. Lupski博士指出:“这份报告的结果,总体上将永远改变未来的儿科学和医学实践。将基因组学提升到医生要做的事情名单中之前,只是一个时间问题。这将 是新的‘家族史’,让你获得从自每名患者继承的重要变异和引起疾病易感性的新突变。”

 

事实上,大部分的诊断是在继承一个新突变(卵子或精子中)的患者当中得到的,这个新突变以前没有在其父母中见过。

 

利用新的测序技术(被称为新一代测序)测定患者的DNA,并将其结果与正常参考进行对比。然后,任何的疾病相关突变也与患者的DNA进行比较,以确定是否 患儿从父母遗传了该突变,以更好地了解疾病的原因。在这项研究中,全外显子组测序也确定了医生可以临床干预以缓解或消除负面症状的方法,使家庭获得关于可 能病程的更多信息。

 

除了在更大患者组中证明了25%的诊断率之外,这项最新研究还表明,罕见遗传事件可大规模地引发疾病易感性。

 

疾病的主要原因包括,患者中的新生事件——指首先发生在基因当中的一个单一变化(称为孟德尔突变)、单亲二体(患者继承了来自同一亲本的一个突变的两个拷贝)、嵌合体和拷贝数。

 

德克萨斯儿童医院临床儿科遗传学家Lupski指出:“临床外显子组测序可以协助诊断各种难以诊断的疾病。”本研究中的许多患者来自于德克萨斯儿童医院获美国的其他医疗中心。

 

Lupski说:“罕见变异和孟德尔疾病是疾病人群的重要因素。这与群体遗传学家的思维形成了鲜明的对比,他们通过 全基因组关联研究,调查常见突变事如何引发疾病易感性的。我们发现,‘罕见变异’聚集实际上可大规模地引发疾病易感性。个体疾病可能是罕见的,但是有成千 上万这样的疾病,更多的是通过基因组确定。”

 

贝勒医学院儿科学和分子人类遗传学教授、贝勒医学院癌症遗传学诊所主任、德克萨斯儿童医院癌症中心成员Sharon Plon博士指出:“我预计,在未来几年内,我们将了解全外显子组测序在成人医学和儿科领域以外的重要性。目前正在执行一项NIH支持的临床试验,在儿童 癌症患者中进行全外显子组测序,以了解全外显子组测序对这些患者的潜在有效性。”

 

在对2000名患者的详细研究中,有504名患者接受了分子诊断,其中280名患者具有致病的单个基因突变(常染色 体显性),181名患者是常染色隐性(两个突变基因),65名患者是伴X染色体(X染色体突变),另外1名患者被假定是线粒体遗传。在5份病例中,患者从 其同一亲本遗传了突变基因的两个拷贝(单亲二体)。在显性突变中,有208个是新生突变,不是遗传自父母,有32个是遗传性的,还有40个是不确定的,因 为其父母样本不能用于实验室分析。

 

在新生突变当中,有5个已证明的嵌合体,表明突变发生在受精后。嵌合体意指,患者有一个小的细胞群,具有与身体大多数细胞不同的遗传模式。

 

研究人员在504份病例中发现了708个假定的致病变异等位基因,大多数变异是新的且以前没有报道的。值得注意的是,近30%的诊断发生在研究人员过去3年中确定的疾病基因当中。在65份病例中,除了外显子组测序以外,没有可用的基因检测来发现当时的突变基因。

 

Eng称:“医生通常试图找到一种诊断,来解释一名患者可能会有的所有问题。我们发现,在某些情况下,患者可能会有两种不同疾病的一个混合表型。这种患者可能有两种不同的罕见遗传性疾病,来解释他们的疾病是在使用全外显子组测序之前的一个意外发现。”

 

渐冻症ALS主要致病基因是由于SOD1 超氧化物歧化酶1失活突变

 渐冻症 ALS 的主要致病基因:SOD1 超氧化物歧化酶1(大宝SOD蜜说的就是这个)

 

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS) – 也被称为运动神经元疾病(motor neurone disease,MND)、Charcot Disease、Lou Gehrig’s disease,是一种神经退化性疾病。

 

1.症状:特征是进行性的肌肉萎缩,病人发声困难、吞咽困难、和呼吸困难。

 

2.致死:从出现症状开始,病人通常在三到五年内数死于呼吸衰竭。

 

3.发病比例:在美国,每年被诊断出ALS的人数是约5600人,目前已知高达30,000人受到该病影响。每年每10万人中有2人是因ALS而死亡。

 

 

 

引发ALS的主要基因突变:SOD1基因的失活突变

 

SOD1基因:

 

1. 基因全名:Superoxide dismutase 1,超氧化物歧化酶1。

 

2.基因位置:位于人的第21号染色体上。

 

 

 

基因功能:

 

1.SOD1结合铜和锌离子,是负责消除在体内的游离超氧自由基的超氧化物歧化酶之一

 

2.这种酶是一种强大的抗氧化剂,可以保护机体免受超氧伤害,消除在线粒体中产生的有毒自由基。自由基是正常代谢过程中由细胞产生的高反应性的分子,可破坏DNA、蛋白等多种生物基础物质,尤其是对DNA的破坏,或引发基因突变、或引发细胞的自发程序性死亡(凋亡)。

 

 

 

SOD1与ALS的关系:

 

1.SOD1基因失活突变,即会导致ALS,而且其作用呈显性遗传,只要有一个拷贝发生突变,就会诱发ALS。

 

2.SOD1基因突变,细胞对抗氧化应激的防御能力减弱,程序性细胞死亡(凋亡)被上调。

 

3. 当神经细胞大量因为凋亡而死亡时,神经的退行性变活即自然发生。

其它与ALS相关的基因:

1.ALsin

2.Dynactin

3. SETX

4.VAPB

 

基因诊断帮助生育健康宝宝

4月17日是“世界血友病日”。记者从上海瑞金医院获悉,针对血友病患者婚育难的痛苦,医院已经成功为超过一千个家庭成功开展血友病患者基因诊断,在全球居于领先规模,对优生优育、降低血友病发病率,减轻患者家庭和社会负担发挥积极作用。

  血友病是因凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ基因突变所导致的遗传性出血病,致病基因位于X染色体。男性发病,女性多为致病基因携带者。患者除软组织、深部肌肉、关节出血,导致肢体僵硬、关节畸形外,皮肤、黏膜也容易出血,需终生注射凝血因子进行替代治疗,且疾病具有遗传特性。

  男性血友病患者与正常女性生育子女,男孩都为健康人,女孩为致病基因携带者;女性基因携带者与正常男性生育子女,健康的男孩、女孩可能性50%,另一半为男患者或女性基因携带者。许多血友病患者及其家庭成员担心疾病遗传而不敢生育,严重影响了婚姻和家庭幸福。

   上世纪50年代,上海瑞金医院王振义院士首先在国内成功诊断了第一例血友病患者。上世纪90年代中期起,在王鸿利教授率领下,瑞金医院率先将血友病等出 血性疾病的基因诊断列为常规检测项目,迄今惠及千余个血友病家庭。据统计,今年第一季度,已对60个血友病家庭进行了基因诊断。随着技术日臻完善成熟,血 友病产前基因筛查诊断准确率超过99%。通过检验诊断手段,无论是男性血友病患者或女性致病基因携带者,都可生育正常健康的孩子。

   中国血友病协作组副组长、瑞金医院实验诊断中心主任王学锋教授呼吁,提高血友病患者自我防护能力和优生优育知识刻不容缓。“血友病患者家系中的女性应该 明确自己是否携带血友病的致病基因,若未携带,可正常婚育;若通过外周血检测被确诊为致病基因携带者,在妊娠中期、即孕18至20周通过羊水穿刺,可通过 基因诊断判断胎儿是否是血友病患者。”