【NJEM】耶鲁找到肥胖相关基因突变

近日,耶鲁大学领导的研究确定肥胖了相关“代谢综合征”的基因突变,这项研究发表在5月15日的New England Journal of Medicine杂志。

 

到现在为止,基因分析已经成功地识别出个体患肥胖症,高血压或血糖水平升高得危险因素突变。然而映射负责疾病包括肥胖症,高血压和血糖水平升高这些症状共同存在情况下(总之,这些症状被称为代谢综合征)的突变是比较有限。

 

研 究人员研究了家族型或继承型向心性肥胖、早发性冠状动脉疾病、高血压和糖尿病的三个大家族。使用全外显子组测序,他们发现一种遗传异常在一个祖先起始,但 在一家几代内连续重复。该突变是在基因Dyrk1B中,Dyrk1B是调控肌肉-脂肪平衡以及通过控制信号通路稳定血糖水平的酶。当突变时,研究人员发 现,Dyrk1B抑制了保持血糖水平稳定的途径,而开启了促进脂肪产生的途径。

 

该 突变存在于受代谢综合征影响的所有家庭成员中,而那些未受代谢综合征影响的人不存在突变。研究人员认为,这种突变基因是为什么患者肌肉质量减少了,但脂肪 量却增加的可能原因。这种基因调控的全部途径似乎通过分化干细胞成肌肉,骨骼,软骨和脂肪组织,与葡萄糖和脂肪代谢联系起来。耶鲁大学心血管研究中心成员 Arya Mani说:我们的研究结果表明,调节这些细胞命运的基因的突变可能会导致更多的脂肪,而不是肌肉。

 

Mani补充说,动物研究显示激活基因如Dyrk1B可能会增加食欲,导致体重增加。因此,他指出,因为该基因是一种蛋白激酶,修饰其它蛋白质,因此它可以是旨在恢复平衡、减少或消除基因突变影响的潜在疗法的极好靶标。

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A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B

Ali R. Keramati, M.D., Mohsen Fathzadeh, Ph.D., Gwang-Woong Go, Ph.D., Rajvir Singh, Ph.D., Murim Choi, Ph.D., Saeed Faramarzi, M.D., Shrikant Mane, Ph.D., Mohammad Kasaei, M.D., Kazem Sarajzadeh-Fard, M.D., John Hwa, M.D., Ph.D., Kenneth K. Kidd, Ph.D., Mohammad A. Babaee Bigi, M.D., Reza Malekzadeh, M.D., Adallat Hosseinian, M.D., Masoud Babaei, M.D., Richard P. Lifton, M.D., Ph.D., and Arya Mani, M.D.

BACKGROUND

Genetic analysis has been successful in identifying causative mutations for individual cardiovascular risk factors. Success has been more limited in mapping susceptibility genes for clusters of cardiovascular risk traits, such as those in the metabolic syndrome.

METHODS

We identified three large families with coinheritance of early-onset coronary artery disease, central obesity, hypertension, and diabetes. We used linkage analysis and whole-exome sequencing to identify the disease-causing gene.

RESULTS

A founder mutation was identified in DYRK1B, substituting cysteine for arginine at position 102 in the highly conserved kinase-like domain. The mutation precisely cosegregated with the clinical syndrome in all the affected family members and was absent in unaffected family members and unrelated controls. Functional characterization of the disease gene revealed that nonmutant protein encoded by DYRK1B inhibits the SHH (sonic hedgehog) and Wnt signaling pathways and consequently enhances adipogenesis. Furthermore, DYRK1B promoted the expression of the key gluconeogenic enzyme glucose-6-phosphatase. The R102C allele showed gain-of-function activities by potentiating these effects. A second mutation, substituting proline for histidine 90, was found to cosegregate with a similar clinical syndrome in an ethnically distinct family.

CONCLUSIONS

These findings indicate a role for DYRK1B in adipogenesis and glucose homeostasis and associate its altered function with an inherited form of the metabolic syndrome. (Funded by the National Institutes of Health.)

 

遗传疾病与药物靶点

遗传性疾病构成一大类人类疾病。目前,已明确了解人类大约有4,000种疾病与基因改变有关。这些基因的改变伴速着大约5,000–10,000种蛋白质的改变。例如杭廷顿氏舞蹈病(Huntington disease),多发性神经纤维瘤(Neurofibromatosis),杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy),以及癌症, 都与基因改变有关。其中有些致病相关基因已被识别,另外一些正在研究中。

1.囊性纤维化常染色体隐性遗传,白人中基因携带者占3%,突变基因 CFTR 缺失会导致上皮钠通道(epithelial sodium channel, ENaC )的异常兴奋,引起病人肺部淤积过多的钠离子,美国Vertex制药宣布,欧盟委员会已批准Kalydeco(通用名:ivacaftor)用于6岁及以上年龄群携带囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)基因上至少单拷贝G551D突变的囊性纤维化(CF)患者。Kalydeco是首个靶向该病根本病因的药物。
2.甲型及乙型血友病(hemophilia A and B)是最热门的领域之一,已成为昂贵生物技术药物的最大市场之一。这种遗传性疾病导致血液无法正常凝结,可能导致患者流血过多而亡。罕见病专业厂商马林生物科技公司(Biomarin)的首席执行官比埃奈默 (Jean-Jacques Bienaime)说:”甲型血友病的基因疗法可能成为我们销售额最高的产品。”该公司预计今年的收入至少为6.5亿美元。比埃奈默称该公司估算在其营销药物的地区有5万名正在服用血友病药物的甲型血友病患者;这将是他的目标市场。维度治疗公司(Dimension Therapeutics)正与马林生物科技公司竞争;火花治疗公司、维度治疗公司和血友病专业厂商巴克斯特国际公司(Baxter International)正竞相攻克乙型血友病。
3.某些成人和儿童的失明是由RPE65基因缺陷引起的,费城儿童医院的海伊(Kathy High)明显无害的腺伴随病毒 (adeno-associated virus,AAV)的治疗方法在这些人身上取得了惊人的效果。在一项试验中,12例患者(其中5个是儿童)的视力有显著改善。孩子们能从盲人教室转移到非盲人教室了。一项可能让这种疗法通过审批的后期研究正在进行之中。
4.CRISPR/Cas9的技术也许能应用于遗传疾病的基因疗法。为了将这个梦想变成现实,旗舰风险投资公司(Flagship Ventures)、北极星投资公司(Polaris Partners)和三岩风险投资公司共同出资4300万美元,于去年11月创建了爱迪塔斯医药公司(Editas Medicine)。
5.神经递质(5-HT)通过化学门控通道介导快速兴奋响应。以前识别的5-HT3A受体基因产生功能受体,但是比在活体内有小得多的电导。一个同源体被识别,在一个PAC克隆中第11号染色体长臂上。同源体显示在纹状体、尾状核、海马中表达,全长cDNA随后得到。这个编码胺受体地基因,被命名为5-HT3B。当与5-HT3A组合成异二聚体中,它显示负责大电导神经胺通道。假定胺途径在精神疾病和精神分裂症的中心作用,一个主要的新的治疗靶的发现是相当有兴趣的。
6.半胱氨酰基白三烯的收缩和炎症作用,先前认为是过敏反应的慢反映物质(SRS-A),通过特定的受体介导。第二个类似的受体,CysLT2,使用老鼠EST和人类基因组序列的重组得到识别。这导致了与先前识别的唯一的其它受体有38%氨基酸一致性的基因的克隆。这个新的受体,显示高的亲和力和几个白三烯的结合,映射在与过敏性哮喘有关的第13号染色体区域上。这个基因在气道平滑肌和心脏中表达。作为白三烯途径中抗哮喘药物开发中一个重要的靶,新受体的发现有明显的重要的作用。
7.Alzheimer疾病在老年斑中有丰富的β-淀粉样物沉积。β-淀粉样物由前体蛋白(APP)蛋白水解生成。有一个酶是β位 APP裂开酶,是跨膜天东氨酸蛋白酶。公共的人类基因组草图序列计算机搜索最近识别了BACE的一个新的同源序列,编码一个蛋白,命名为BACE2,它与BACE有52%的氨基酸序列一致性。包含两个激活蛋白酶位点和象APP一样,映射到第21条染色体的必须Down综合症区域。 它提出了问题,BACE2和APP过多的拷贝是否有功于加速Down综合症病人的脑部β-淀粉样物沉积。