分类目录归档:免疫治疗

表观遗传学药物和免疫治疗方案联合应用,前景值得期待

在2010年,六位晚期肺癌的患者收到了坏消息。临床前小鼠实验中观察到的阿扎胞苷与实验阶段药物恩替诺特联合使用(二者均为表观遗传学修饰药物)对非小细胞肺癌的治疗作用在六位患者体内没有发挥,肿瘤没有任何减小的迹象。为了尽可能延长这些患者的生存期,约翰霍普金斯Sidney Kimmel癌症研究中心的肿瘤学家Julie Brahmer在这六位患者的治疗方案中加入了一种免疫治疗药物——纳武单抗。在其他研究中,以纳武单抗治疗的非小细胞肺癌患者中有接近半数的生存期超过六个月,并且无肿瘤进展。Brahmer及其同事希望她们的六位患者接受nivolumab治疗后,能有三位至少生存六个月,或可能能够生存一年以上。而最终的结果是,五位患者生存期超过了最初的六个月;四年过去了,仍有两位患者生存。其中第三位死亡的患者死于之前治疗的并发症,死亡时并没有明显的肿瘤复发。由于该试验的样本量小,结果的成功不能排除偶然因素。但是能够改变表观基因组的药物阿扎胞苷和恩替诺特,确实可能会促使患者的免疫系统对免疫检查点抑制剂产生应答。这项试验第一次表明了这些药物的配伍能够显著改善患者的临床结果。联合使用不同的治疗药物对抗肿瘤的思路并不新颖。目前科研人员也正尝试将免疫治疗药物,如免疫检查点抑制剂与化疗或放疗等其他治疗手段联合使用。在2015年10月,美国FDA第一次批准了免疫治疗药物的联合治疗方案,即纳武单抗和伊匹单抗联合治疗黑色素瘤。这种联合方案相比单用要更为有效。而表观遗传学药物阿扎胞苷和恩替诺特与免疫治疗药物合用可能会更为有效,在未来几年中会有多项试验来验证这一想法——美国至少有七项,而在加拿大和欧洲有更多项试验正在监测免疫检查点抑制剂和表观遗传学药物联合治疗对抗实体瘤的效果。2015年10月,意大利锡耶纳开展了一项黑色素瘤患者试验。而在约翰霍普金斯,Stephen Baylin团队开始在卵巢癌患者中开展这方面的研究。而前述霍普金斯胸科肿瘤主任Brahmer的研究已进入2期阶段,目前正在Baltimore和加州大学洛杉矶分校招募NSCLC患者。在玛格丽特公主医院安大略肿瘤研究所,Daniel de Carvalho等人准备在多种肿瘤中试验免疫检查点抑制剂和表观遗传学药物合用的效果。表观遗传学药物简述对表观遗传学治疗和免疫治疗联合应用感兴趣的研究人员目前主要研究两大类表观遗传学药物。第一类是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,这类药物作用于包裹DNA的组蛋白上,通过控制DNA缠绕于组蛋白的松紧程度来发挥作用。组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化(去除乙酰基),使DNA更紧地缠绕在组蛋白上,从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症的发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能有选择性地恢复这些癌症抑制因子和其它抑癌基因的表达。目前FDA已经批准了三个HDAC抑制剂,均用于治疗罕见T细胞淋巴瘤。在约翰霍普金斯试验中加入的恩替诺特就属于这类药物。第二类表观遗传学药物是DNA甲基化抑制剂(DNMTi)。这类药物能够防止肿瘤细胞基因上被加入甲基。DNA甲基化能够沉默延缓细胞分裂的基因,因此可促使细胞增殖不受控制。阿扎胞苷和地西他滨是FDA已经批准的用于骨髓异常增生综合征的两种DNA甲基化抑制剂。虽然表观遗传学药物已经被用于血液肿瘤治疗,但是人们直到最近才开始关注这些药物对免疫系统的影响。一个早期的线索来自2014年的一项研究,荷有乳腺肿瘤或结肠癌细胞的小鼠对免疫检查点抑制剂没有明显应答,但是向免疫治疗方案中加入两种表观遗传学药物之后,80%以上的被治疗小鼠的生存期超过60天,期间没有明显的肿瘤发生,而未治疗小鼠体内则发生明显转移。联合应用的灵感2015年8月份发表的两项研究发现,低剂量阿扎胞苷能够激活细胞警告免疫系统防御病毒入侵的程序。一篇论文结果显示,去甲基化药物如阿扎胞苷能够刺激包括肿瘤细胞在内的人体所有细胞中良性逆转录病毒的表达,这使得肿瘤细胞更加具有免疫原性,吸引免疫细胞的能力更强。在另一项研究中,De Carvalho等人发现了相同的病毒反应。表观遗传学药物仅能较弱地刺激免疫系统,在没有免疫检查点抑制剂时,肿瘤依然能够抑制免疫应答。也就是说,虽然表观遗传学治疗已经使肿瘤细胞更具免疫原性,但是加入免疫检查点抑制剂去除免疫系统的“刹车”后,T细胞才能够攻击肿瘤细胞。一些研究人员认为DNA甲基化抑制剂(DNMTis)比组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂更适合与免疫治疗配伍。一些动物研究结果显示,HDAC抑制剂脱靶效应明显,因此副作用往往较重,包括疲劳和恶心等。甲基化抑制剂在血液肿瘤治疗的临床数据也更优于HDAC抑制剂,在一项2期骨髓异常增生综合征和急性髓系白血病试验中,对HDAC抑制剂产生治疗应答的患者百分率很低,但是对DNMT抑制剂产生应答的患者却达到40%。Baylin团队认为两种表观遗传学药物合用效果会由于一种药物单用,2011年研究以及其未发表的小鼠数据都支持这一观点。因此,他的团队计划开展NSCLC临床试验来比较不同药物合用的疗效:一种免疫抑制剂与一种DNMT抑制剂,或一种HDAC抑制剂,或与后两者合用。而Brahmer坚持采用“阿扎胞苷-恩替诺特-纳武单抗”这一在之前的研究中已显示良好效果的合用策略。联合用药方案的实施如果以上描述的合用策略被证实有效,那么临床医生可能不得不要重新定义治疗成功的含义。传统的治疗起效的标准——快速的肿瘤缩减,可能不再适合评价免疫治疗联合方案的效果。2011年,Baylin在约翰霍普金斯主持开展的临床研究显示,仅接受表观遗传学药物治疗的患者基本没有获益,仅有少部分患者的肿瘤可见明显缩减。另外,免疫治疗使肿瘤发生缩减之前,有时还能够观察到肿瘤的增大现象。其中六位患者——即本文开篇所述的Brahmer的六位患者开始接受免疫检查点抑制剂进行治疗,治疗效果如本文开篇所述令人振奋。这时研究人员开始提出表观遗传学药物能够使肿瘤细胞对免疫治疗更为敏感的设想。因此,相比肿瘤缩减,六位患者试验得出的“六个月无进展生存”可能更适合作为治疗成功的标准。当前,与免疫治疗联合应用的治疗方案还包括化疗、放疗及靶向治疗,这些药物作用方式与表观遗传学药物不同,但是也可引发免疫应答。当肿瘤细胞被放化疗杀死后,免疫细胞也被募集而来,引发类似自身免疫疾病中的炎症反应。表观遗传学药物相比放化疗更具有选择性,因为这些药物识别的表观遗传学标志物大多出现在肿瘤细胞中。这种选择性可能会减少自身免疫疾病样的副作用。按照Baylin的说法,具体的给药方案为,给予表观遗传学药物后间隔较短时间便给予免疫检查点抑制剂,表观遗传学治疗先使肿瘤细胞更具免疫原性,然后免疫检查点抑制剂去除免疫系统的“刹车”,最后免疫系统攻击肿瘤细胞。以上所述的所有联合治疗成功与否还需等待患者的临床结果,在未来一年中结果会逐渐明朗。Baylin说,他感到乐观的同时也感觉害怕,“在你没有看见真正的结果之前,一切都只是猜想。”希望在更多的患者中重复出在最初六位肺癌患者中取得的成功结果。

参考文献:Karen Weintraub. Take two: Combining immunotherapy with epigenetic drugs to tackle cancer. Nature Med, Jan 2016, Volume 22, Number 1.

癌症免疫疗法“最新综述”TOP8

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域。

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域,但包括检查点抑制剂、 过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期,Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述,共同探讨了推动免疫治疗发 展的方法。

Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination

5月4日,在线发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述指出,PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望,并且在其它癌症类型中也显示出了巨大的潜力。然 而,这些新型免疫疗法也带来了一些独特的不良反应,PD-1和CTLA-4抑制剂的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统,包括瘙痒、皮疹、恶 心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中,作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂的不良事件,旨在提供一些通用准则。[文献]

Adapting Cancer Immunotherapy Models for the Real World

4月19日,在线发表于Cell旗下Trends in Immunology上的这篇综述文章中,作者们讨论了患者差异如何影响癌症免疫疗法的疗效和毒性,以及如何根据不同的宿主环境在动物研究中更好的建模。

文章指出近期的小鼠研究表明,年龄、肥胖以及微生物群对癌症的天然免疫力以及响应免疫疗法的能力有深远的影响。尽管这一研究领域正处于起步阶段,但这些结 果足以支撑该研究方向,即人类癌症免疫疗法如何利用小鼠更好的建模。作者们认为,只有系统测试了各种不同类型的小鼠(年轻/年老、胖/瘦、携带不同微生物 群)才能真正揭开人类癌症免疫疗法的复杂性。[详细]

Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy

4月15日,在线发表于Nature Reviews Cancer上的这篇综述指出,尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批,且一些其它的免疫检查点正在临床验证中,但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。

文章强调,目前,除CTLA4和PD1抗体已经获得批准外,一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加,包括LAG3、TIM3、 B7H3(CD276)、CD39、CD73以及腺苷A2a受体。大多数这些免疫检查点的开发结合了PD-1通路抑制抗体。这其中的一些检查点与PD- L1共表达,为这类双重阻断疗法提供了依据。然而,由于相关的临床试验还处于早期阶段,还没有已经经验证的生物标志物可以用于预测哪些病人可以更加受益于 这种双重抑制疗法。[详细]

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

3月15日,在线发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述回顾了癌症免疫治疗的最新进展,讨论了这一疗法在未来癌症治疗中的角色,概述了组合方案潜在的治疗相关性。该综述主要介绍了 三方面的内容:单抗的免疫调节、CAR-T疗法以及联合治疗。文章详细总结了检查点阻断疗法以及CAR-T疗法涉及的多种新靶点。[详细]

Inducing stable reversion to achieve cancer control Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion

3月11日,在线发表于Nature Reviews Cancer上这篇综述中,作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程,总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗 等方式使免疫治疗效益最大化。这一综述分析了一些成功免疫疗法的共性,主要可分为以下三个因素:

1. 肿瘤相关抗原的选择,这取决于癌症的类型。在病毒诱导的癌症类型中,抗原也应该来自病毒;在其它起源的癌症类型中,应选择neo-antigens(源于肿瘤细胞的突变)。

2. 创建一个能够诱导产生正确免疫细胞的平台,包括产生比例平衡的效应细胞(CD4/CD8+)以及记忆T细胞。

3. 成功的免疫治疗是靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略,这可以通过特定的联合治疗实现,比如联合化疗、检查点抑制剂等。[详细]

Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations

3月11日,在线发表于Nature Reviews Drug Discovery上的这篇综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史,包括成功的因素;概述了新药研发的注意事项,总结了自2011年发展起来的三代免疫 疗法,说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。[详细]

The Basis of Oncoimmunology

3月10日,发表于Cell上的这一综述中,作者讨论了癌症免疫响应的组成、基于TH2的抗癌疗法、T细胞免疫靶向治疗、微生物在调节系统癌症风险和响应治疗中的作用以及肿瘤免疫治疗模式等内容。[详细]

Anti-CD73 in Cancer Immunotherapy: Awakening New Opportunities

2月4日,在线发表于Cell旗下Trends in Cancer上的这一综述讨论了CD73与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系,强调了这一分子作为药物靶标的潜在价值,并表示CD73有望成为个性化癌症治疗中的新生物标志物。[详细]

四项最新进展

近期,除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外,癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展,其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广泛的 关注。5月19日,发表在Science上的一项研究中,科学家们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤,但其他人的免疫细胞也许可行。

研究人员测试了是否相同的neoantigens能够被来源健康捐赠者的T细胞识别。让人惊讶的是,这些捐赠者来源的T细胞能够检测出非常多患者T细胞不 能识别的neoantigens。领导该研究的Ton Schumachervia表示,依据这些捐赠T细胞使用的受体可以工程改造患者自身的T细胞,使它们能够检测到癌细胞。[详细]

5月23日,发表在Nature上的一项研究中,科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例的测序结果,发现这些变异有望被用作癌症患者的生物标志物。[详细]

3月24日,发表在Cell杂志上的一项研究中,研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组,以期鉴定出影响患者对PD-1疗 法敏感性或抵抗性的因素。结果发现,整体高突变负荷与改善生存相关,响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。[详细]

3月3日,发表在Science杂志上的一项中,由英国伦敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的neoantigens携带了癌症发展最早期的突变,且在所有肿瘤细胞中都有表达,而不是某个子集。

Cell综述:为何“癌症免疫疗法”只对部分人有效?

Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma

上周,笔者分享了Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇CAR-T疗法相关综述,文章总结了该疗法在研的血液学肿瘤和实体肿瘤相关靶点,讨论了改善这一疗法的6大途径,并强调了在实现最大抗肿瘤效力的情况下平衡安全性需考虑的3方面因素。今天,为大家介绍一篇Cell子刊上发表的免疫检查点阻断疗法相关的最新综述。

近 几年,免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中取得了惊人的治疗效果,现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日,Cell旗下Immunity杂志(最新 影响因子24.082)发表了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。

作者们总结了癌细胞自主因 素、肿瘤微环境因素以及宿主相关因素如何在癌症治疗时影响免疫检查点阻断疗法,使其呈现出多样化的响应。此外,文章还讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的 互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据。作者们提出了一个概念,即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果。

免疫检查点疗法进展回顾

过 去十年中,癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中,免疫检查点阻断剂(Immune-Checkpoint Blockers,ICBs)是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有广泛的生物活性,且反应持久。根据目前的临床结果,免疫 检查点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。

引言中,作者们回顾了CTLA-4、 PD-1/PD-L1抗体的作用机理和发展历程。截止到目前(作者统计时),FDA批准的ICBs共4个,分别为,1)ipilimumab:CTLA- 4单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤;2)pembrolizumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤以及PD-L1阳性晚期转 移性非小细胞肺癌;3)nivolumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性非小细 胞肺癌以及晚期(转移性)肾细胞癌;4)atezolizumab:PD-L1抗体,用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

然 而,尽管这类抗体对癌症治疗起到了很强的改善作用,但不可忽视的是,大多数患者未能响应ICBs,甚至因为免疫相关不良事件(immune- related adverse events,irAEs)的发生必须停止治疗。对于ICBs来说,虽然一些数据证实了它前所未有的实力,但截止目前的临床数据显 示,ipilimumab治疗的患者响应率约为15%;而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少超过40%,且其中有大量的部分应答。因 此,有2个重要的问题需要解决:1)为什么患者响应ICBs会产生一定程度的异质性;2)ICBs如何才能将覆盖范围扩展到多数癌症患者群体中?

为何产生耐药性?

Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy(图1)

作 者们认为,从某种程度上来说,通过进一步深入理解和研究肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的免疫调节机制,这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有很多因素能够抑制ICBs的治疗活性,如 Treg细胞、髓系来源抑制细胞(MDSCs)以及IDO(indole 2,3-dioxygenase)的活性;同时,一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效,包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及 MHC-I类分子表达下调等。

事实上,肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法结果的唯一因素(图1)。一些新证据表明,癌症免疫疗法还受到影响 免疫系统功能的宿主相关和环境因素的影响。在这一综述中,作者们汇总了这些较少被考虑到的、有可能决定免疫检查点阻断疗法成败的肿瘤外在(tumor- extrinsic)因素。同时,鉴于一些新的发现,他们特别注意到了肠道微生物群的免疫调节潜能。

正文中,作者们 以大量的文献分别从TME(第一部分)、癌细胞自发机制(第二部分)两方面解释了免疫检测阻断疗法的耐药性。具体来说,TME部分相关的内容包括免疫调节 通路、Th1和 Tc1趋化因子分泌的表观遗传沉默以及I型干扰素信号的重要性;癌细胞自发机制部分介绍了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容。

Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses(图2)

第 三部分内容介绍了导致不良免疫疗法响应的宿主相关因素,如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性感染背景。第四部分内容中,作者们强调了 肠道微生物组对成功的癌症免疫疗法的重要性,分析了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响,并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关,未来有希望能够通 过进一步研究解决这一问题(图2)。

Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients(图3)

第 四部分内容(图3)汇总了改善免疫检查点阻断疗法覆盖范围的新途径。一方面,作者们介绍称,可以利用现有的治疗手段帮助扫除免疫疗法的障碍;另一方面,他 们再次强调可以通过操纵微生物组扩大ICB的治疗范围;此外,文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”概念。

结论

大 量肿瘤或宿主相关的因素通过不同的方式组合决定了ICB抗癌疗法临床响应的异质性。近几年,科学家们通过将ICBs结合各种辅助疗法,改善其持久性、疗效 等属性,以期降低这种异质性。其中,有很多途径成功了,尽管通常毒性也会随之增加。值得注意的是,操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们还认为, 饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及特殊菌株(oncomicrobiotics)或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略,用以支持肠道免疫力,刺激 有效的抗癌免疫监视。

 

Mutation per Mb DNA was calculated by dividing the total number of somatic SNVs and indels overlapping with the coding regions and essential splice sites by the total number of coding bases suf ciently covered (≥3× in tumor and ≥10× in matched normal samples) by sequencing data.

抗PD-1免疫治疗获得性耐药新发现

近年来,促进免疫系统防御肿瘤细胞的抗癌药物,如百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda,给全世界的癌症患者带来了莫大希望,它们能介导 持久的病情缓解,甚至可能攻克某些癌症。与此同时,一块乌云也悬挂在肿瘤免疫疗法领域的上空:研究人员发现,某些患者可能在首次用药时有良好反应,但他们 的癌症在一段疗效期后会复发。
近日,美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angles)的研究人员首次探明了晚期黑色素瘤是如何对免疫疗法产生耐药性的。这项主要由美国国家癌症研究所资助的研究,以论文形式发表在了最新一期《新英格兰医学杂志》上。

Antoni Ribas博士

我 们对本研究的领导者并不陌生,他就是享誉盛名的加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫学项目主任Antoni Ribas博士,他曾是抗PD-1药物Keytruda(pembrolizumab)大型1期临床阶段试验的主要研究者。作为一种免疫检查点抑制 剂,Keytruda结合T细胞上的PD-1分子,激活被压制的免疫反应,增强机体本身的免疫功能来防御肿瘤细胞。他对这项题为“Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma”的研究评论说:“这将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗。”

PD-1信号通路抑制免疫反应

据估计,40%左右的晚期黑色素瘤(最致命的皮肤癌形式)患者会最初对免疫疗法有反应,但是四分之一的病人会在三年治疗期间内复发。

复发的晚期黑色素瘤细胞

加 州大学洛杉矶分校的研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片,并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。其中,有一个病人的 肿瘤细胞已经失去了一个称为B2M的基因,它编码“抗原提呈蛋白β2-微球蛋白”(antigen-presentingproteinbeta-2- microglobulin),于是改变了免疫系统识别癌细胞的方式。另外两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,限制了免疫系统杀死癌细 胞的能力。

全基因组分析肿瘤细胞,筛选突变基因

虽然这些患者使用Keytruda治疗,Antoni Ribas博士认为结果可以推广到所有的PD-1相关疗法。他还表示,鉴定耐药机制可能有助于解释为什么有些患者不对免疫疗法有任何响应。
“如果我们深入了解耐药机理,我们也许能够设计更好的治疗方案。还需要做很多工作来研发靶向这些突变的药物。”
的确,精准医疗的精髓就在于深入了解每个病人的具体遗传背景,设计最个体化的医疗方案来最快、最准确、最安全有效的预防治愈病患。我们非常高兴看到日新月异的科技发展,推动全世界人民更美好的生活质量。
参考资料:
[1] UCLA study finds why some cancers stop responding to immunotherapy
[2] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma- the New England Journal of Medicine
[3] UCLA官方网站

近日,美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的新机制。该研究发表在了 最新一期《The New England Journal of Medicine》上。该研究通过搜集黑色素瘤病人治疗前及复发后组织标本,采用全外显子测序技术,分析比较了pembrolizumab(anti- PD-1)治疗前及复发耐药后肿瘤细胞的全基因组序列。结果分析发现两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,第三个患者则出现B2M基因突 变。研究进一步表明前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,而后者则主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一新的发现对于未来攻 克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据,同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。

该研究从15例接受pembrolizumab治疗并出现局部缓解及复发进展的黑色素瘤患者中筛选出4例患者,对其治疗前及复发耐药后肿瘤标本进行全外显 子测序。作者首先对4例筛选患者不同治疗时段(baseline,activeresponse 和relapse)的肿瘤标本进行相关免疫分子检测。结果提示基线状态下PD-L1与CD8+ T细胞主要共定位存在肿瘤外侵边缘,当肿瘤获得有效控制时则主要表现为CD8+ T细胞明显增多,而当肿瘤出现复发进展时,肿瘤细胞PD-L1表达阴性,肿瘤边缘的巨噬细胞及基质细胞PD-L1表达阳性。不同治疗时间点PD-L1及 CD8表达的动态变化也反应了机体免疫微环境发生了相应改变。          作者通过分析肿瘤标本测序结果发现1号患者及2号患者复发后肿瘤标本分别存在JAK1及JAK2基因突变,且都同时伴有相同染色体杂合性缺失 (Lossof heterozygosity,LOH)。作者进一步从体外细胞实验探讨了JAK1/JAK2基因功能缺失对机体免疫抗肿瘤反应的影响。结果分析复发后黑 色素瘤细胞株M464(JAK2突变)与基线黑色素瘤细胞株M420相比,Interferon(IFN)-γ信号通路(JAK2/STAT/IRF1) 失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。
体外增殖实验也发现,相比M420(基线,JAK1/JAK2野生型),使用IFN-γ刺激不能抑制M464(JAK2突变)细胞的增殖能力,而另一株复 发后黑色素瘤细胞株M407(JAK1突变)对IFN-α/β/γ刺激均不敏感。这一结果进一步明确了JAK1/JAK2基因突变直接导致了肿瘤细胞对 IFN的杀伤作用不敏感,从而促使肿瘤细胞对PD-1抑制剂的耐药抵抗。         3号病人复发肿瘤外显子测序表明存在B2M基因的突变,B2M是MHC-I分子的组成部分,在免疫治疗抗原提呈过程中发挥重要作用。以前多项研究也 早已表明B2M基因缺陷是免疫治疗获得性耐药的一个重要机制。且该例患者基线及复发肿瘤MHC-II均表达阴性,提示在MHC-I功能缺陷的状态下 MHC-II分子也不能发挥代偿作用。因此,B2M基因的突变可能是导致该患者出现anti-PD-1耐药的主要原因。        在今年3月份《naturecommunication》杂志上同样发表了一篇关于免疫治疗获得性耐药的文章,该文从另一个角度阐述了免疫治疗获得 性耐药机制——TIM3“旁路激活”。目前关于免疫治疗耐药机制的讨论成为继EGFR-TKI耐药之后又一大热门话题。归纳讨论结果主要集中在以下三部 分:(1)非PD-L1的其他抑制性checkpoints继发性过表达;(2)抗原提呈信号通路异常;(3)T细胞活化及杀伤功能异常。        考虑到本研究纳入的样本量过少,是否可以从结论推至大众还无从说起。期待未来纳入更多此类患者,包括不同瘤种、不同免疫治疗耐药模型以便更深入探讨 免疫治疗的耐药机制,进而开发新一代的针对获得性耐药的免疫治疗药物。

罗氏PDL1抗体Atezolizumab联合化疗突破性进展

Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体,就是大家以前说的MPDL3280A,也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已 久,因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小,尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外,ASCO2015公布的数据显示,Atezolizumab联合铂类 化疗针对NSCLC的效果非常好,ORR达到惊人的67%,而且不受PDL1表达的限制。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对 三阴性乳腺癌的数据,再次震惊,ORR到了70%。简单总结一下这两个临床。

Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌—ORR 67%
这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者,分成三组:
C组:Atezolizumab+卡铂+紫杉醇,8名患者;
D组:Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞,14名患者;
E组:Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇,15名患者。
81%非鳞癌,19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期,之后继续Atezolizumab 单药直到进展。

最后评估了30位患者的效果:总ORR是67%,C组60%,D组75%,E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系,联系到之前公布的3280 单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达,这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用:恶心,乏力,便秘。3280相关的副作 用:贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。

原文:http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_148182.html

Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌—ORR 70.8%
一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好,17名患者的肿瘤缩小,总的ORR 是70.8%(被证实的ORR是40.1%)。针对转移的TNBC,用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治 疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外,一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应,大名鼎鼎的假进展吗?副作 用:40.1的患者会有三级的中性粒细胞减少,9%会有血小板减少,6%的会有贫血。基于这些,罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比 安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床(NCT02425891)。

参考:
http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA
http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc
期待Atezolizumab上市,期待PD-1联合靶向的数据,期待更突破新的联合治疗。

国内首个免疫治疗PD1药物-百时美施贵宝(BMS)Nivolumab Ⅲ期非小细胞肺癌临床试验

中山大学肿瘤防治中心于12月9日召开“临床试验项目启动会”的海报,项目名为Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验。
百时美施贵宝(BMS)的PD1免疫肿瘤药物Nivolumab在国内的Ⅲ期临床试验即将开始,建议肺癌患者去各省肿瘤医院咨询入组事宜。
研究题目:
Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验
适应症:非小细胞肺癌
联系方式:
中山大学肿瘤防治中心 广州市东风路651号 张力主任医师 电话:86-020-87343458 email:zhangli@sysucc.org.cn 邮编:510060
联系方式:吉林省肿瘤医院 吉林省长春市湖光路1018号 程颖主任医师 电话:86-0431-85871902 email:jl.cheng@163.com 邮编:130012

国内参与机构:
中山大学肿瘤防治中心 张力 中国 广东 广州
吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春市

1.  试验药物简介
PD-1抗体(programmed death1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝(BMS)研发的Nivolumab。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。
2.      试验目的
在 以前用含铂剂化疗失败的晚期或转移性NSCLC受试者中,比较nivolumab组与多西他赛组的总生存期,客观缓解率和无进展生存期。评价 nivolumab组与多西他赛组重度不良事件(3级和4级)的发生率。根据肺癌症状量表评价结果,评价nivolumab组与多西他赛组到12周时疾病 相关症状有改善的受试者所占的比例。
3.       试验设计
试验分类:     安全性和有效性
试验分期:     III期
设计类型:     平行分组(试验组:PD-1,对照组:多西他赛)
随机化:         随机化
盲法:         开放
试验范围:     国际多中心试验
试验人数;   450
4.       入选标准
1       组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB期/IV期肿瘤(按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册 (InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)第7版判断)或多模式治疗(放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病)后复发或疾病进展的受试者。
2       受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗方案治疗晚期或转移性肿瘤期间或以后发生了疾病进展。?接受维持治疗(是指用含铂剂二联化疗方案后无进展者接受的治 疗)并发生了进展的受试者适合入选。?       使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后6个月内发生了肿瘤复发或转移的受试者适合入选。?       给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用铂剂二联方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了进 展的受试者适合入选。
3       按照RECIST 1.1标准(附录2),受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量病变。肿瘤影像学评价在随机分组之前的28天内进行。 a)        目标病灶可以位于以前放疗过的区域,只要证实(影像学检查)该部位有疾病进展。
4       ≥18岁的男性和女性
5       ECOG体力状况评分≤1
6       必须有一份经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织块或至少10张未染色的肿瘤标本切片(如果BMS医学监查员批准,可提交不到10张未染色切 片)必须在中心实验室进行生物标志物评价(肿瘤标本可以是存档或近期的标本)。为了进行随机,将受试者分为PD-L1阳性、PD-L1阴性或PD-L1无 法评估。活检标本应该是切除的标本、切取的标本或空心针穿刺标本。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物的 审阅和随机化。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
7       随机分组之前,以前对非CNS病变进行的姑息放疗必须已经完成至少2周。强烈建议,在基线期存在有症状的肿瘤病灶且可能需要在随机分组后4周内进行姑息放疗的受试者,在随机分组之前接受姑息放疗。
5.       排除标准
1       受试者有癌性脑膜炎。
2       要排除有活动性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗,并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少2周恢复到基线水平 (与CNS治疗有关的残留体征或症状除外),则可以参加研究。此外,受试者还必须是不用皮质类固醇的受试者,或接受剂量稳定或逐渐降低的≤10mg/天的 强的松(或等价物)。
3       排除患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病的受试者。患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如,白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。
4       随机分组之前的14天内有需要全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者,以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者,如果没有活动性自身免疫性疾病,则可以参加研究。
5       以前用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗。
6       以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体或抗CTLA-4抗体治疗(包括ipilimumab或特异性作用于T细胞协同刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物)。
7       以前用过多西他赛治疗。
8       乙型肝炎病毒表面抗原(HBV sAg)或丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)阳性,说明有急性或慢性感染。
9       根据胸部X线检查、痰液检查以及临床查体,判断有活动性肺结核(TB)感染。前1年内有活动性肺结核感染病史的患者,即使已经治疗,也要排除;超过1年以前有活动性肺结核感染病史的患者,也要排除,除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当。
10     排除EGFR突变的受试者(不考虑突变类型)。必须对EGFR突变状态未知的非鳞癌受试者的EGFR突变状态进行检测(强烈建议采用基于PCR的检测方法)。如果EGFR突变为阳性,则排除受试者。
11     排除已知ALK易位的受试者。
12     既往在伊匹木单抗一线NSCLC研究CA184153中接受过盲态研究药物治疗(无论哪个治疗组)的受试者。在开放期前接受安慰剂治疗的患者可以入选。

“康新源千人行”案例分享:首位入组患者采用领星康新源结果,计划赴美接受抗PD-1免疫治疗

领星生物科技(上海)有限公司(以下简称“领星”)于9月16日在CSCO学术年会正式启动“康新源TM千人行”免费精准医疗临床路径推荐项目,吸引了众多医务工作者和肿瘤患者的关注。随着项目的推进,越来越多的医生了解到项目的价值并推荐患者参与其中,日前,首位入组患者已顺利完成全外显子组测序与临床分析解读,并在主治医生的指导下,决定接受领星推荐的精准医疗临床路径,并将在领星的帮助下赴美接受抗PD-1免疫治疗。

该患者为一名患有转移性结肠癌的中年女性,诊断时即已发现广泛的肝内转移,随后接受了结肠癌根治术,但肝内转移灶切除困难,故需在术后接受“奥沙利铂+卡培他滨+贝伐单抗”以控制转移灶的进展。

为了更有效地缩小甚至消除转移灶,患者在主治医生的推荐下入组了“康新源TM千人行”项目。测序结果显示,其原发肿瘤包含483个特异的基因突变,且突变个数较多;同时DNA错配修复基因(MMR)MLH3也发生了失活性突变;DNA损伤修复基因BRAC1失活突变,癌基因MET扩增,且肿瘤的染色结构不稳定,12.7%的肿瘤染色体组发生拷贝数改变。结合专业的肿瘤精准医疗临床解读,我们为患者进行了如下精准医疗方案的推荐:

1、 接受抗PD-1免疫治疗

解析:患者MLH3基因发生失活突变,该基因所编码的蛋白是DNA错配修复蛋白的一种,失活后将影响基因组的稳定性;且患者突变个数达到483个,远高于TCGA数据库中的肿瘤平均突变个数(65个)。有临床研究显示:存在错配修复缺陷的肿瘤患者可从抗PD-1治疗中明显获益;肿瘤特异突变越多的患者免疫治疗越有效。综上,提示其可能从抗PD-1免疫治疗中有较大的获益。

2、 接受抗Met靶向治疗

解析:Met蛋白的活化或过表达可促进肿瘤的血管生成、扩增、侵袭,并增强肿瘤细胞的抗凋亡能力;在肠癌中,Met蛋白的活化或过表达与侵袭转移高度相关。该患者的MET基因扩增,可导致Met蛋白的活化或过表达,提示其可能从抗Met靶向治疗中有较大获益。

3、 由于该患者所有RAS基因为野生型,可根据结直肠癌NCCN指南(2015版)用西妥昔单抗或帕尼单抗

主治医生在与领星的专家进行反复探讨后,最终推荐患者接受抗PD-1免疫治疗。目前这一领域的Nivolumab和Pembrolizumab两个药物已被FDA批准,虽然适应症不包含结肠癌,但这两个药物针对结肠癌的II期临床试验正在美国招募患者。同时,已有研究表明药物对高突变患者的有效性,例如,在2015年science关于肺癌抗PD-1免疫治疗的报道显示,突变数大于200的患者对Pembrolizumab有持久疗效的比例是83%,而突变数小于200的患者仅为22%。同时2015年NEJM与ASCO报道了,结直肠癌中PD-1免疫治疗效果与DNA错配修复基因(MMR)的失活密切相关。目前,领星的工作人员已经与美国临床试验负责人对接,若进展顺利,将协助患者尽快赴美国接受免疫治疗。

“康新源TM千人行”项目旨在为一千名大陆癌症患者提供免费全外显子测序及精准医疗临床路径推荐服务,项目发布期间不乏大量的咨询来电,在征得患者同意后,我们在此分享这个案例,希望能帮助各位医生及患者更为形象地了解我们的产品。领星也将同患者的主治医生一起对患者的后继治疗进行持续跟踪,并及时更新基于生物标记物指导的个性化靶向及免疫治疗数据,以提供最新的临床路径推荐。

NK细胞免疫治疗对比CAR-T技术

免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。其中在CAR-T免疫疗法 领域的先驱有诺华及Juno、Kite、Bluebird Celgene等;基于NK细胞为核心的技术平台以知名医生陈颂雄创办的NantKwest公司旗下的aNK、haNK和taNK闻名。
免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。目前在CAR-T免疫疗法领域,除诺华及 Juno外,其他跟进者包括Kite、基因治疗先驱蓝鸟生物(Bluebird bio)、生物技术巨头新基(Celgene),这些公司的细胞治疗技术皆是以T细胞为核心。
全球知名医生陈颂雄创办的NantKwest也在今年上市。根据该公司官网的介绍:其主要以自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)治疗为核心,拥有三大技术平台——aNK、haNK和taNK。众所周知,NK细胞不仅是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。
NantKwest,成立于2002年,总部在美国加州,原名Conkwest,上市前改为现名NantKwest,公司并没有产品获批上市,只有一个用 于癌症和传染病的在研药物刚完成了I期临床试验,且该公司只有11名员工,人均价值超过两亿美元,风头完全盖过研究CAR-T的诸公司。
aNK、haNK和taNK三大技术平台与当前备受追捧的CAR-T技术平台有何异同呢?

The aNK Cell是NantKwest的当家平台,也是后面两种平台的基础,,aNK(Activated Natural Killer)包括重要的“A-A-A”步骤,即Adhesion(粘附)——Activation(活化)——Apoptosis(凋亡)。
杀伤细胞抑制性受体在功能上类似于T细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1),都可以抑制细胞信号通路,PD-1通路的配体为PD-L1,后者是肿瘤细胞 的防身利器,CAR-T对实体瘤效果不佳,很大程度上就因为肿瘤细胞高表达的PD-L1抑制了T细胞活性。aNK不表达杀伤细胞抑制性受体( Killer Inhibitory Receptors,KIR),进而避免自己被靶细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性。
aNK Cell经过敲除KIR的改造后,犹如多了一层“防护罩”,即使它进入了肿瘤浸润区域,也可以很轻松躲避肿瘤的抑制信号,保持满满的能量去消灭肿瘤细胞; 而Juno、Bluebird的CAR-T倘若没有如此防护罩直接裸奔到肿瘤浸润区域,或将因PD-L1的存在而失去作战力。

技术点评:由上图可见,独特的aNK 细胞平台(off-and-shelf 治疗)不同于一般的NK 细胞的独特之处在于不表达杀伤抑制受体(KIR)。而KIR恰恰是癌细胞经常利用用以逃避NK 细胞杀伤的受体;同时,aNK细胞还携带颗粒酶和含有穿孔颗粒的较大有效负载,从而使其能针对多靶点提供致死酶有效负荷。另外,公司的生产专利、递药系统 保证了aNK细胞可以按需要商业化生长,就像“在袋子里的活药”。aNK细胞的安全性已经在几十个I期临床(针对恶黑和实体瘤)中得到验证,其安全性、活 性和对生存期的延长已经证实。

2、Antibody Mediated Cell Killing by high-affinity Natural Killer cells:The haNK Cell

被高亲和性自然杀伤细胞杀死的抗体介导细胞(haNK)可以扩大aNK的应用范围,对接并提高那些对抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)发挥功能的抗体的疗效。

抗体发挥作用的一个重要机理是ADCC,即抗体依赖Fc(对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体)同NK细胞的CD16结合招募并激活NK到肿瘤靶细胞处对肿瘤细胞进行清除,例如我们熟悉的重磅单抗药物——赫赛汀、美罗华都依靠ADCC发挥作用。
抗体就是士兵,而自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是武器(军火),赤手空拳的士兵很难在同肿瘤对抗中获胜。haNK cell通过改造表现的CD16,直接提升了对Fc的亲和力,即为赫赛汀、美罗华类的抗体打造了拿手武器。
因此haNK细胞是一种对抗肿瘤的通用“武器”,相同的haNK cell配合已上市的不同抗体药物联合使用,用于治疗不同的疾病。所以未来使用赫赛汀、美罗华时,医生或许会建议你带上haNK细胞,杀伤力更强。

技术点评:haNK可提高CD16亲和力,若依赖T细胞的CAR-T若是对CD3进行改造,毅然也可增强自身对抗肿瘤的能力。

3、Target-Activated Natural Killer Cell:The taNK Cell

 

靶向活化自然杀伤细胞(taNK Cell)近乎模仿CAR-T的嵌合抗原受体(CAR)技术:通过嵌合在NK细胞表面的肿瘤特异性抗体,靶向识别并摧毁肿瘤细胞;不同的是,taNK敲除了KIR相当于拥有“防护罩”,CAR-T是“裸奔”。


技术点评:aNK、haNK和taNK技术平台具有敲除抑制信号通路的概念,概念上较为领先CAR-T;不过相对于众 多CAR-T来说,NK细胞治疗相对还是稀缺资源。由于传统的非特异性免疫治疗(NK、DC、CIK、DC-CIK)没有足够的临床数据证明其在延长癌症 患者五年生存率方面有显著的改善,全球的研发基本也抛弃了这项起源于上世纪90年代的技术,转而侧重特异性免疫治疗(以T 细胞为核心,包括ACT、CAR-T、TCR 等)。但是随着基因编辑技术的发展和成熟,人类对NK细胞的改造或将在对抗癌细胞上具有更强的摧毁力。

肿瘤新希望:“康新源千人行”免费精准医疗临床路径推荐计划

精准化医疗是根据每一位患者肿瘤特点进行治疗,与传统的放化疗不同,主要包括靶向药物与免疫治疗(免疫检验点抑制剂)。
  在过去20年,效果更好且副作用更小的靶向药物治疗正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。而靶向治疗必须有其针对肿瘤基因突变如EGFR。
  而过去几年,革命性的免疫治疗比起化疗和很多靶向治疗效果更好,副作用更小,是癌症治疗的一个重大转折点,已经彻底改变了很多患者的命运与肿瘤药物的研发模式,而免疫治疗的效果与肿瘤细胞基因突变个数密切相关。
正是由于靶向及免疫治疗药物的涌现与精准医疗带来的肿瘤治疗的革命,现在治疗癌症的目标以从有限地延长患者生存时间,转变为治愈绝大部分肿瘤患。我喜欢用“希望”这个词,因为作为一个研究癌症地科学家,和一个“暂时无法治愈”的癌症患者,我满怀希望。你,也应该和我一样。”
——汤姆斯.马斯尔泽博士
晚期直肠癌生存者,药物化学家

“康新源千人行”项目旨在为一千名中国大陆癌症患者提供免费精准医疗临床路径推荐服务。通过对癌症患者的肿瘤组织以及对照血液的基因测序分析(包含人类全部近3万个编码基因),得出肿瘤中独有得突变,并根据肿瘤的突变特征总结出具有针对性的,可能对病人获益的靶向药物及免疫药物,和针对性的临床试验信息。同时报告中也将提供国外最新的上市药物及临床实验信息,及后续的临床路径获得服务。患者须由其主治医生注册并推荐后方可参与项目。
项目介绍:www.genomicarebio.com/qianrenxing.php
流程
1患者/医生注册后,工作人员联系患者及医生
3递交病人材料与样本
4材料审核与样本质量审核通过
5基因测序并生成临床信息解读报告
6医生为病人解读报告
7电话咨询,持续更新与后续服务

病人参与项目获益

1免费获得市场价值约4万元康新源服务产品,包括高通量全外显子测序和临床路径推荐报告(具体流程与要求见入组要求)
2获得针对患者肿瘤独有突变基因的靶向药物信息(包含中国与国外最新批准的药物信息)
3获得针对该患者的免疫治疗药物信息
4获得中国与国外最新临床试验信息
5持续更新(每三个月针对中国大陆新批准的肿瘤靶向及免疫药物的更新)
6半小时免费电话咨询

入组要求

针对中国大陆四种肿瘤的患者:肺癌、胃癌(包括胃肠道间质瘤)、结直肠癌和乳腺癌,其他肿瘤患者可单独联系我们
必须由主治医生须同意推荐病人并指导其后续治疗
患者生活能大部分自理
提供血液和肿瘤组织样本的中国大陆患者
有意愿根据康新源结果取得和接受肿瘤的免疫或靶向治疗
正进行靶向或免疫治疗的病人也欢迎参加“康新源千人行”计划