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一个对中国患者极其重要的肺癌新药

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发表于 2017-1-11 17:13:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
摘要:
·      三代EGFR靶向药物奥希替尼,全面优于化疗。
·      对亚裔不吸烟女性患者效果尤其好。
·      对脑转患者同样有效。
·      使用必须配合基因测序。

(一)
上个月,音乐之都维也纳,响起了热烈掌声。

这次,不是因为音乐,而是因为科学。在这里举办的世界肺癌大会上,公布了万众瞩目的肺癌靶向药物,奥希替尼的首个三期临床试验数据,结果令人振奋。

“奥希替尼”这个名字很多人不熟悉,但它有个如雷贯耳的小名:AZD9291!

这个药还没上市,就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者,中国最多,没有之一。

为什么呢?

因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物!

咱们先复习一下肺癌的分类:

肺癌=非小细胞肺癌(~85%)+小细胞肺癌(~15%)

非小细胞肺癌又可以按两个系统分:
(按照细胞形态)非小细胞肺癌=腺癌+鳞癌+大细胞癌
(按照基因突变)非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变….

细胞形态和基因突变被结合在一起,才是比较完整的描述,比如EGFR突变肺腺癌,KRAS突变肺鳞癌,等等。

就像人有很多分类系统,人=高人+矮人;人=富人+穷人;人=帅人+丑人。结合起来才会有“高富帅”,“矮丑穷”。

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物,顾名思义,针对的是EGFR突变的肺癌患者。

很有意思的是,欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%,而中国肺癌患者中却有近30%,肺腺癌中更是高达50%以上!所以我常开玩笑,所有的EGFR靶向药物,从一代到三代,都像是欧美药厂专门给中国患者订制的。
(二)
EGFR突变患者通常会先使用第一代EGFR靶向药物,比如易瑞沙、特罗凯或者国产的凯美纳。无论哪一个,最开始效果都往往很不错,但可惜,平均1年左右,大多数患者都会对一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤快速进展,就需要换药了。

耐药的出现,通常是因为癌细胞发生了变化,不同患者发生的变化是不同的。其中51%-63%有因为EGFR基因又产生了一个叫T790M的新突变(也是EGFR突变的一种)。这个突变,让一代药物无法再抑制突变蛋白,因而失效。

我们常把靶向药物比作钥匙,突变基因比作锁。发生T790M突变后,相当于锁换了,因此原来的钥匙就没用了。(下图红色的就是靶向药,白色是突变的EGFR蛋白)

(感谢Bitcyte蒋浩博士供图)

耐药怎么办呢?以往,耐药后几乎只能换成混合化疗方案,但三代药物奥希替尼的出现,给由于T790M新突变而耐药的患者提供了更好的一个选择。

它到底好在哪儿呢?请看这次公布的“奥希替尼 vs 化疗”的三个回合数据:

第一回合,比中位无进展生存期。
  • 奥希替尼10.1个月,化疗4.4个月。奥希替尼胜!1:0!

第二回合,比客观缓解率。
  • 奥希替尼71%,化疗31%。奥希替尼胜!2:0!

第三回合,比显著副作用比例。
  • 奥希替尼23%,化疗47%。奥希替尼胜!3:0!


一句话,奥希替尼全面碾压化疗,不仅疗效更好,副作用也更小。因此,理应成为T790M耐药患者的首选。


这些数据是针对所有T790M突变患者而言的,如果对患者进一步细分,还有一些特别有趣的发现:

  • 亚裔(含中国),比非亚裔患者受益大!
  • 女性比男性患者受益大!
  • 不吸烟比吸烟患者受益大!


加起来说明什么?

说明有T790M突变的患者,使用奥希替尼都会获益,但它很可能对中国广大不吸烟的女性肺癌患者帮助会更大!
(三)
奥希替尼是“精准医疗”的典型范例。

所有EGFR一代耐药的人都应该用奥希替尼么?

不是的!

它最有效的是针对T790M突变患者,这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因,比如cMET,或者HER2基因扩增而导致的耐药,它效果并不好,极可能还不如化疗,所以我不推荐盲试

为了不浪费宝贵的时间和金钱,EGFR突变肺癌患者如果出现耐药,必须做的第一件事儿就是:对新的肿瘤进行基因测序!

千万注意,尽量要测耐药后的肿瘤,而不是最开始的肿瘤!

因为肿瘤在治疗过程中是会不停变化的。现在的它,不一定是原来的它。

通过基因测序,如果确认T790M突变,那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有T790M突变,用其它疗法,或许效果更好。

怎么做基因检测呢?

简单来说,有两种主要方式,一是检测肿瘤组织(或胸水)样品,二是检测血液中的肿瘤DNA。前者是黄金标准,后者是最近飞速发展的“无创基因检测”。

目前来看,推荐的还是用肿瘤组织(或胸水)样品测序。但如果由于种种原因无法取样(比如是骨转或者脑转),那么液体活检可以考虑。

这次的临床试验表明,肿瘤组织阳性患者,只有50%左右液体活检也是阳性。所以,如果液体活检是阳性,可以考虑使用奥希替尼,但如果是阴性,也不应该彻底放弃,而可以再尝试组织活检,以确定到底是否有T790M突变。
(四)
这次公布的数据还有一点让很多医生和患者特别兴奋:
奥希替尼对脑转移有效!

这太重要了!

因为EGFR突变肺癌患者,50%以上都会发生脑转移,比没有EGFR突变的患者高很多。而一代EGFR靶向药物,绝大多数会被血脑屏障挡在外面,无法进入大脑。所以,一旦发生脑转,治疗效果就大打折扣,患者生活质量和生存时间都会受到很大影响。

以往,对这些患者没有什么好办法,通常只有放疗这个选项。

但从动物实验到早期临床数据,大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障,所以大家一直很期待在大规模试验中,它能对脑转患者显示疗效。

很幸运,事实确实如此!

在这次参与临床试验的419位患者中,有144是脑转移。化疗组的中位无进展生存是4.4个月,而奥希替尼组延长到了8.5个月,和没有脑转移患者的效果几乎一样。这是以往药物都没有实现的。


值得一提的是,奥希替尼不仅可以缩小携带T790M耐药突变的脑转病灶,而且对还没有耐药的EGFR突变脑转患者同样有效。在另一个正在进行的代号为BLOOM的临床试验中,早期结果显示,20位EGFR突变(无T790M突变)的软脑膜转移患者中,至少有7位情况出现显著改善。

这说明,EGFR患者如果出现脑转,无论是否有T790M突变,使用奥希替尼都很可能是比第一代靶向药物更好的选择。

(五)
毫无疑问,奥希替尼这次的数据很赞,肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市,在中国大陆也正在加速审批,希望能尽快惠及患者。

现在最值得期待的是还没公布的总生存率数据。这个因为需要更长时间的追踪,往往会过1,2年才知道。肿瘤缩小固然好,但能真正显著延长患者的总生存时间,才真配得上“神药”的称号。


本文首发于公众号“菠萝因子”。
健康君编辑:miffyyz

参考文献:
1: Mok TS, et al. Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016
2:Yu HA, Arcila ME,Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquiredresistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers.Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.
3: Arcila ME, OxnardGR, Nafa K, et al. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance toEGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a lockednucleic acid-based assay. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180.

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