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为人体40万亿细胞绘制【基因谷歌地图】

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发表于 2016-12-2 22:23:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
大家还记得上月22号,小扎和他媳妇Chan干了一件震惊世界的事情吗?那就是他们夫妻俩的基金会Chan Zuckerberg Initiative将在未来十年内投入30亿美元的巨额资金来帮助科学家们攻克世界上最主要的疾病,其中最令人惊叹的就是「人类细胞图谱项目」 (the Human Cell Atlas)。该项目将绘制遍布在各组织和器官中所有人类细胞的类型和特性,构建健康人体的参考图。就在不少人怀疑这个项目是否可行的时候,10月13日-14日,由博德研究所、威康信托基金会桑格研究所、惠康基金会组织举办的人类细胞图谱会议在伦敦召开,世界顶级科学家汇聚一堂,他们将推动这个伟大的构想成为现实。

今年早些时候,哈佛医学院的Steve McCarroll教授宣布他的团队发现了一个叫做C4的基因在很大程度上会影响我们是否会得精神分裂症。在这之前,C4一直被当做一个免疫系统的基因,但现在来看,它显然也影响我们的大脑。为了弄明白为什么一个免疫系统的基因会与精神分裂症有关系,McCarroll教授需要知道到底大脑中哪个细胞里的C4基因处于激活状态。


Steve McCarroll

但是这件事说起来容易做起来难。「没有任何可供参考的资料」,McCarroll教授说。因此,他的团队必须要研究超过700份的大脑切片,并且要把这些切片用不同颜色的抗体进行染色,以此来定位C4的位置。「问题是,我们用的切片的质量不一样,而且这些染色用的抗体质量也不一样,所以我们差不多花了一年的时间才得到比较满意的答案。所以说这个过程非常艰难」 McCarroll教授说。

生物学上,McCarroll教授遇到是个共性问题。遗传学家致力于研究人体内基因和疾病之间的关系,但基因并不是在真空中活动,它们在人体细胞内生存。人体内有超过40万亿细胞,你需要知道到底是哪些细胞的哪些基因处于激活状态,这些细胞在哪里,它们正常情况下是什么样,为什么会发生病变?绝大多数时候,如果没有像McCarroll教授这样刻苦钻研的精神,我们对此将一无所知。

但如果不对这个问题「打破砂锅问到底」,很多医学上被炒得非常火热的概念都是「空中楼阁」。比如说,科学家们想要利用干细胞培养人体组织,但是我们怎么能人工制造出一个连我们自己都没完全搞明白它究竟是什么组成的东西?我们想要利用CRISPR这样的基因编辑技术来治疗一些基因变异引起的疾病,但不了解人体细胞,我们怎么知道在哪些细胞里编辑这些基因?


Aviv Regev

「细胞是我们人体最基础的单位,而基因作用于细胞上。简单地说,如果我们不了解我们的细胞,那么我们将不了解我们自己,」 Aviv Regev,她是博德研究所的核心成员之一,也是本次项目的发起者之一。

「人体内的细胞有多少种类?」这是一个非常基础的问题。美国国立卫生研究院给出了一个答案:200种,包括像神经元细胞、心脏细胞、肌肉细胞等几大类。然而,如果你去问一个免疫学家,他会告诉你光免疫细胞就至少有200种;如果你去问一个专门研究T细胞的免疫学家,他会告诉你光T细胞就至少有200种。


细胞是我们人体的基础单位

Regev说她自己光讲人体细胞种类就要花15分钟,并且一个细胞的种类可以不断地往下划分,亚型下面还有亚型,仅视网膜组织就至少包括100种不同种类的神经元。更棘手地是,有些种类的细胞会在一定条件下转化为其他种类的细胞,并且每个亚型的细胞会根据不同环境呈现出不同的状态。「所有的一切,种类、状态、位置、转换……你都得知道」,Regev说。然而,对此她并不慌张,因为她已经有了一个比较清晰的计划,那就是「人类细胞图谱计划」 (The Human Cell Atlas)。

在过去的几年里,Regev慢慢地为「人类细胞图谱计划」奠定了基础--为人体多变的细胞画一幅完整的肖像。这份图谱将会列出细胞的每一个亚型,它们是如何随着时间的推移而改变,它们在哪里找到的,受哪个基因组影响。就像人类基因组计划一样,人类细胞图谱计划将会成为生物学家一个最基础的工具。在未来,生物学家一天要用到这个图谱好几次,无需考虑,随手可及。这份图谱将是综合的、全面的,即为人体细胞绘制一份「谷歌地图」。

这个计划非常具有野心,在五年前,可是想都不敢想的一件事。2016年,感谢技术的进步,Regev和其他科学家认为绘制细胞地图的时机成熟了。「其实我一直就有这个想法」,来自英国桑格研究院的Sarah Teichmann说,「四年前,我和别人讨论过这件事,但那时候听起来很疯狂。虽然现在听起来依旧疯狂,但可行。人们愿意认真地考虑这件事情。」

推动一个疯狂设想成为现实,这要很大程度上感谢Regev坚持不懈的努力。自从2014年,她就一直在为「人类细胞图谱计划」奔走。她是一名广受尊重的女性,热情、充满活力和智慧。「她是我见过最聪明的人之一,也是最热情、最敏锐,最具有同情心的人」,哥伦比亚大学的Dana Pe'er对Regev高度评价。

许多科学灵感来自偶然发现,Regev萌生出想要建立人类细胞图谱的计划也源自一次实验中的小小惊喜。

科学家研究细胞的时候,他们通常研究大量的同一类的细胞,然后得出一个关于这类细胞的「平均画像」,这个方法虽然简单可行但忽略同一类细胞内部的多样性。为了揭开细胞多样性的面纱,Regev和其他科研人员开发了一套计算机软件和硬件来研究单个细胞。2012年,她利用开发的工具研究树状突细胞,分离出18个单个细胞,并且为详细地列出这18个细胞到底受哪些基因影响。


「我们当时震惊了」,Regev说。结果显示18个树状突细胞中有3个受完全不同的基因组控制。因此,Regev猜测即使同一种细胞的内部也包含着两种相互区别的细胞,「这就像我们以为同一座城市里所有人都穿绿色的衬衫,但事实上有的人穿蓝色,有的人穿黄色。」

之后,她又重复了这项实验,研究了超过1700个树状突细胞,结果发现了更多不同的细胞。作为免疫细胞,树状突细胞是「守门人」:它们「揪出」可能会造成感染的分子,并且把这些可疑的分子展现给免疫系统的其他白细胞。但是面对同样的分子,这些树状突细胞受不同的基因控制,有些树状突细胞反应非常快,然后它们会「鼓励」那些反应比较慢、比较「冷漠」的树状突细胞来应对「可疑」的分子。

这项实验揭示出长期以来科学家们忽略的事情。「一直以来,我们进行研究的时候,我们会在培养皿培养数以百万计的细胞,然后把这些全部的细胞看成『一个』」,Regev说,「我们不得不采取平均测量。我们知道这不对,但是你不得不这么做。」

但随着技术在提高,成本在降低,科学家可以不再这么做了。2012年,Regev仅仅分析18个树突状细胞就花了数千美元。但是在2013年,技术上的发展让她把价格降到了十美元一个细胞。


DropSeq技术

在降低成本上,McCarroll教授做得更好。他和他的团队开发了一个叫做DropSeq的技术。通过构建一个非常狭窄、仅能让单细胞通过的管道,可以把单个细胞「囚禁」在一滴油里面(每个「油笼」大小为一毫升的百万分之一),这样就可以对单个细胞进行基因测序,通过对比DNA和RNA,就发现哪些细胞内的基因组处于激活状态。

利用DropSeq技术,Regev 和 McCarroll可以同时研究成百上千的单细胞,每个单细胞为6美分。通过这种方法,他们可以以廉价的方式描绘人类细胞图谱。「Regev利用最先进的技术来推动这项原本『不可完成的任务』成为现实,她在非常短的时间做出了巨大的进步」, Pe' er说,「我没想过进度会这么快。」


人类细胞图谱不仅仅是一个学术上的编目工作,它将成为生物医学发展的关键一步。当遗传学家确定是哪些基因导致疾病后,他们希望知道在哪些细胞这些基因处于「激活」状态。当免疫学家基于肿瘤表面的分子标志物识别出癌细胞,并通过基因编辑技术来攻击癌细胞时,他们最好知道体内是否还有别的健康细胞含有同样的分子标志物。并且,当组织学家想要在实验室培养新器官,那么他们最好知道他们培养的器官是否和原器官相匹配?

人类细胞图谱计划不会告诉我们关于人体的一切,就像人类基因组计划没有告诉我们关于基因组的一切。但是它应该提供一个基础性的资源--能够为无数的实验提供支持,并且让这些实验更加简单一点。

并且,它可以帮助科学家更好地利用已经完成的研究。研究者已经对无数的组织样本进行DNA测序,这些样本来自癌症患者或者患有其他疾病的人。Regev可以通过看测序结果,利用计算机技术,可以反向寻找到底是哪些细胞里基因处于激活状态。她说:「这背后隐藏着非常多我们还不知道的事情。」这可以帮助肿瘤学家更好地对肿瘤进行分类,进行更为精准的治疗。这些利用现有的样本就可以完成。「实验样本来自患者,我们拥有样本,就应该尽可能地让纳税人知道更多的信息。」

先不说技术问题,怀疑者认为绘制人类细胞图谱是一件不可能完成的任务。相比人类基因组计划有一个明显的终点,那就是绘制一个比较完整的基因组图谱。但是绘制人类细胞图谱就好像跟九头蛇战斗--绘制完一个亚型又有更多的亚型。但是Regev不这么想。「每个细胞是否跟雪花一样都有自己独一无二的结构?我不这么认为,它们有稳定的类别。」

这个任务非常庞大,但并不是无限和不可逾越的。打个比方:我们现在对细胞的了解就像一张非常模糊的世界地图,上面只有陆地和海洋的轮廓。人类细胞图谱将会提供更详细的内容,它将会描绘出高山与河流的位置,单块岩石或者小溪并不在详细绘制的范围内。


奥巴马和The BRAIN Initiative

Regev不是一个人在战斗。目前有许多科学家也在进行类似的研究,规模较小的地图已经正在绘制。人脑地图计划(The BRAIN Initiative)是奥巴马政府推出研究人类大脑的计划,第一个目标就是要搞清楚脑细胞的种类。「有些项目已经帮我们找到了突破口」,来自国家生物医学成像与生物工程研究所的Richard Conroy说,「现在我们需要做的就是要把这些碎片拼成一个完整的地图。」

本月在伦敦召开的会议就是第一步。对人类细胞图谱计划感兴趣的研究者汇聚一堂,他们开始讨论计划的目标和细节。应该先从哪个器官开始?应该使用哪些技术?研究者们谈到了可以用到技术和战略,并且分享了关于可能遇到的障碍的意见。最重要的是,参加的科学家通过这个会议开始互相了解,这正是Regev想要达到的目的。

人类细胞图谱计划试图创造一个超越项目本身「让科学家们彼此交流合作」的平台,威康信托基金会桑格研究所Mike Stratton说,本次会议就是由他组织的。「在这个项目中,许多参与的年轻科学家终生的科学观点将被塑造,我们今天所做的将会为人类生物创造出一个新领域,这将是一个非常鼓舞人的目标。」

「一开始人们说这是不可能的」 Teichmann说,「后来,他们说看到了未来」。

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参考资料:
【1】http://www.theatlantic.com/science/archive/2016/10/a-google-maps-for-the-human-body/504002/
【2】http://www.sanger.ac.uk/news/view/international-human-cell-atlas-initiative

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