癌症免疫疗法“最新综述”TOP8

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域。

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域,但包括检查点抑制剂、 过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期,Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述,共同探讨了推动免疫治疗发 展的方法。

Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination

5月4日,在线发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述指出,PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望,并且在其它癌症类型中也显示出了巨大的潜力。然 而,这些新型免疫疗法也带来了一些独特的不良反应,PD-1和CTLA-4抑制剂的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统,包括瘙痒、皮疹、恶 心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中,作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂的不良事件,旨在提供一些通用准则。[文献]

Adapting Cancer Immunotherapy Models for the Real World

4月19日,在线发表于Cell旗下Trends in Immunology上的这篇综述文章中,作者们讨论了患者差异如何影响癌症免疫疗法的疗效和毒性,以及如何根据不同的宿主环境在动物研究中更好的建模。

文章指出近期的小鼠研究表明,年龄、肥胖以及微生物群对癌症的天然免疫力以及响应免疫疗法的能力有深远的影响。尽管这一研究领域正处于起步阶段,但这些结 果足以支撑该研究方向,即人类癌症免疫疗法如何利用小鼠更好的建模。作者们认为,只有系统测试了各种不同类型的小鼠(年轻/年老、胖/瘦、携带不同微生物 群)才能真正揭开人类癌症免疫疗法的复杂性。[详细]

Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy

4月15日,在线发表于Nature Reviews Cancer上的这篇综述指出,尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批,且一些其它的免疫检查点正在临床验证中,但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。

文章强调,目前,除CTLA4和PD1抗体已经获得批准外,一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加,包括LAG3、TIM3、 B7H3(CD276)、CD39、CD73以及腺苷A2a受体。大多数这些免疫检查点的开发结合了PD-1通路抑制抗体。这其中的一些检查点与PD- L1共表达,为这类双重阻断疗法提供了依据。然而,由于相关的临床试验还处于早期阶段,还没有已经经验证的生物标志物可以用于预测哪些病人可以更加受益于 这种双重抑制疗法。[详细]

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

3月15日,在线发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述回顾了癌症免疫治疗的最新进展,讨论了这一疗法在未来癌症治疗中的角色,概述了组合方案潜在的治疗相关性。该综述主要介绍了 三方面的内容:单抗的免疫调节、CAR-T疗法以及联合治疗。文章详细总结了检查点阻断疗法以及CAR-T疗法涉及的多种新靶点。[详细]

Inducing stable reversion to achieve cancer control Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion

3月11日,在线发表于Nature Reviews Cancer上这篇综述中,作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程,总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗 等方式使免疫治疗效益最大化。这一综述分析了一些成功免疫疗法的共性,主要可分为以下三个因素:

1. 肿瘤相关抗原的选择,这取决于癌症的类型。在病毒诱导的癌症类型中,抗原也应该来自病毒;在其它起源的癌症类型中,应选择neo-antigens(源于肿瘤细胞的突变)。

2. 创建一个能够诱导产生正确免疫细胞的平台,包括产生比例平衡的效应细胞(CD4/CD8+)以及记忆T细胞。

3. 成功的免疫治疗是靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略,这可以通过特定的联合治疗实现,比如联合化疗、检查点抑制剂等。[详细]

Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations

3月11日,在线发表于Nature Reviews Drug Discovery上的这篇综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史,包括成功的因素;概述了新药研发的注意事项,总结了自2011年发展起来的三代免疫 疗法,说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。[详细]

The Basis of Oncoimmunology

3月10日,发表于Cell上的这一综述中,作者讨论了癌症免疫响应的组成、基于TH2的抗癌疗法、T细胞免疫靶向治疗、微生物在调节系统癌症风险和响应治疗中的作用以及肿瘤免疫治疗模式等内容。[详细]

Anti-CD73 in Cancer Immunotherapy: Awakening New Opportunities

2月4日,在线发表于Cell旗下Trends in Cancer上的这一综述讨论了CD73与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系,强调了这一分子作为药物靶标的潜在价值,并表示CD73有望成为个性化癌症治疗中的新生物标志物。[详细]

四项最新进展

近期,除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外,癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展,其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广泛的 关注。5月19日,发表在Science上的一项研究中,科学家们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤,但其他人的免疫细胞也许可行。

研究人员测试了是否相同的neoantigens能够被来源健康捐赠者的T细胞识别。让人惊讶的是,这些捐赠者来源的T细胞能够检测出非常多患者T细胞不 能识别的neoantigens。领导该研究的Ton Schumachervia表示,依据这些捐赠T细胞使用的受体可以工程改造患者自身的T细胞,使它们能够检测到癌细胞。[详细]

5月23日,发表在Nature上的一项研究中,科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例的测序结果,发现这些变异有望被用作癌症患者的生物标志物。[详细]

3月24日,发表在Cell杂志上的一项研究中,研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组,以期鉴定出影响患者对PD-1疗 法敏感性或抵抗性的因素。结果发现,整体高突变负荷与改善生存相关,响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。[详细]

3月3日,发表在Science杂志上的一项中,由英国伦敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的neoantigens携带了癌症发展最早期的突变,且在所有肿瘤细胞中都有表达,而不是某个子集。

Cell综述:为何“癌症免疫疗法”只对部分人有效?

Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma

上周,笔者分享了Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇CAR-T疗法相关综述,文章总结了该疗法在研的血液学肿瘤和实体肿瘤相关靶点,讨论了改善这一疗法的6大途径,并强调了在实现最大抗肿瘤效力的情况下平衡安全性需考虑的3方面因素。今天,为大家介绍一篇Cell子刊上发表的免疫检查点阻断疗法相关的最新综述。

近 几年,免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中取得了惊人的治疗效果,现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日,Cell旗下Immunity杂志(最新 影响因子24.082)发表了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。

作者们总结了癌细胞自主因 素、肿瘤微环境因素以及宿主相关因素如何在癌症治疗时影响免疫检查点阻断疗法,使其呈现出多样化的响应。此外,文章还讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的 互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据。作者们提出了一个概念,即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果。

免疫检查点疗法进展回顾

过 去十年中,癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中,免疫检查点阻断剂(Immune-Checkpoint Blockers,ICBs)是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有广泛的生物活性,且反应持久。根据目前的临床结果,免疫 检查点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。

引言中,作者们回顾了CTLA-4、 PD-1/PD-L1抗体的作用机理和发展历程。截止到目前(作者统计时),FDA批准的ICBs共4个,分别为,1)ipilimumab:CTLA- 4单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤;2)pembrolizumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤以及PD-L1阳性晚期转 移性非小细胞肺癌;3)nivolumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性非小细 胞肺癌以及晚期(转移性)肾细胞癌;4)atezolizumab:PD-L1抗体,用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

然 而,尽管这类抗体对癌症治疗起到了很强的改善作用,但不可忽视的是,大多数患者未能响应ICBs,甚至因为免疫相关不良事件(immune- related adverse events,irAEs)的发生必须停止治疗。对于ICBs来说,虽然一些数据证实了它前所未有的实力,但截止目前的临床数据显 示,ipilimumab治疗的患者响应率约为15%;而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少超过40%,且其中有大量的部分应答。因 此,有2个重要的问题需要解决:1)为什么患者响应ICBs会产生一定程度的异质性;2)ICBs如何才能将覆盖范围扩展到多数癌症患者群体中?

为何产生耐药性?

Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy(图1)

作 者们认为,从某种程度上来说,通过进一步深入理解和研究肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的免疫调节机制,这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有很多因素能够抑制ICBs的治疗活性,如 Treg细胞、髓系来源抑制细胞(MDSCs)以及IDO(indole 2,3-dioxygenase)的活性;同时,一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效,包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及 MHC-I类分子表达下调等。

事实上,肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法结果的唯一因素(图1)。一些新证据表明,癌症免疫疗法还受到影响 免疫系统功能的宿主相关和环境因素的影响。在这一综述中,作者们汇总了这些较少被考虑到的、有可能决定免疫检查点阻断疗法成败的肿瘤外在(tumor- extrinsic)因素。同时,鉴于一些新的发现,他们特别注意到了肠道微生物群的免疫调节潜能。

正文中,作者们 以大量的文献分别从TME(第一部分)、癌细胞自发机制(第二部分)两方面解释了免疫检测阻断疗法的耐药性。具体来说,TME部分相关的内容包括免疫调节 通路、Th1和 Tc1趋化因子分泌的表观遗传沉默以及I型干扰素信号的重要性;癌细胞自发机制部分介绍了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容。

Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses(图2)

第 三部分内容介绍了导致不良免疫疗法响应的宿主相关因素,如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性感染背景。第四部分内容中,作者们强调了 肠道微生物组对成功的癌症免疫疗法的重要性,分析了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响,并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关,未来有希望能够通 过进一步研究解决这一问题(图2)。

Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients(图3)

第 四部分内容(图3)汇总了改善免疫检查点阻断疗法覆盖范围的新途径。一方面,作者们介绍称,可以利用现有的治疗手段帮助扫除免疫疗法的障碍;另一方面,他 们再次强调可以通过操纵微生物组扩大ICB的治疗范围;此外,文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”概念。

结论

大 量肿瘤或宿主相关的因素通过不同的方式组合决定了ICB抗癌疗法临床响应的异质性。近几年,科学家们通过将ICBs结合各种辅助疗法,改善其持久性、疗效 等属性,以期降低这种异质性。其中,有很多途径成功了,尽管通常毒性也会随之增加。值得注意的是,操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们还认为, 饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及特殊菌株(oncomicrobiotics)或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略,用以支持肠道免疫力,刺激 有效的抗癌免疫监视。

 

Mutation per Mb DNA was calculated by dividing the total number of somatic SNVs and indels overlapping with the coding regions and essential splice sites by the total number of coding bases suf ciently covered (≥3× in tumor and ≥10× in matched normal samples) by sequencing data.

抗PD-1免疫治疗获得性耐药新发现

近年来,促进免疫系统防御肿瘤细胞的抗癌药物,如百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda,给全世界的癌症患者带来了莫大希望,它们能介导 持久的病情缓解,甚至可能攻克某些癌症。与此同时,一块乌云也悬挂在肿瘤免疫疗法领域的上空:研究人员发现,某些患者可能在首次用药时有良好反应,但他们 的癌症在一段疗效期后会复发。
近日,美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angles)的研究人员首次探明了晚期黑色素瘤是如何对免疫疗法产生耐药性的。这项主要由美国国家癌症研究所资助的研究,以论文形式发表在了最新一期《新英格兰医学杂志》上。

Antoni Ribas博士

我 们对本研究的领导者并不陌生,他就是享誉盛名的加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫学项目主任Antoni Ribas博士,他曾是抗PD-1药物Keytruda(pembrolizumab)大型1期临床阶段试验的主要研究者。作为一种免疫检查点抑制 剂,Keytruda结合T细胞上的PD-1分子,激活被压制的免疫反应,增强机体本身的免疫功能来防御肿瘤细胞。他对这项题为“Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma”的研究评论说:“这将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗。”

PD-1信号通路抑制免疫反应

据估计,40%左右的晚期黑色素瘤(最致命的皮肤癌形式)患者会最初对免疫疗法有反应,但是四分之一的病人会在三年治疗期间内复发。

复发的晚期黑色素瘤细胞

加 州大学洛杉矶分校的研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片,并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。其中,有一个病人的 肿瘤细胞已经失去了一个称为B2M的基因,它编码“抗原提呈蛋白β2-微球蛋白”(antigen-presentingproteinbeta-2- microglobulin),于是改变了免疫系统识别癌细胞的方式。另外两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,限制了免疫系统杀死癌细 胞的能力。

全基因组分析肿瘤细胞,筛选突变基因

虽然这些患者使用Keytruda治疗,Antoni Ribas博士认为结果可以推广到所有的PD-1相关疗法。他还表示,鉴定耐药机制可能有助于解释为什么有些患者不对免疫疗法有任何响应。
“如果我们深入了解耐药机理,我们也许能够设计更好的治疗方案。还需要做很多工作来研发靶向这些突变的药物。”
的确,精准医疗的精髓就在于深入了解每个病人的具体遗传背景,设计最个体化的医疗方案来最快、最准确、最安全有效的预防治愈病患。我们非常高兴看到日新月异的科技发展,推动全世界人民更美好的生活质量。
参考资料:
[1] UCLA study finds why some cancers stop responding to immunotherapy
[2] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma- the New England Journal of Medicine
[3] UCLA官方网站

近日,美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的新机制。该研究发表在了 最新一期《The New England Journal of Medicine》上。该研究通过搜集黑色素瘤病人治疗前及复发后组织标本,采用全外显子测序技术,分析比较了pembrolizumab(anti- PD-1)治疗前及复发耐药后肿瘤细胞的全基因组序列。结果分析发现两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,第三个患者则出现B2M基因突 变。研究进一步表明前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,而后者则主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一新的发现对于未来攻 克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据,同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。

该研究从15例接受pembrolizumab治疗并出现局部缓解及复发进展的黑色素瘤患者中筛选出4例患者,对其治疗前及复发耐药后肿瘤标本进行全外显 子测序。作者首先对4例筛选患者不同治疗时段(baseline,activeresponse 和relapse)的肿瘤标本进行相关免疫分子检测。结果提示基线状态下PD-L1与CD8+ T细胞主要共定位存在肿瘤外侵边缘,当肿瘤获得有效控制时则主要表现为CD8+ T细胞明显增多,而当肿瘤出现复发进展时,肿瘤细胞PD-L1表达阴性,肿瘤边缘的巨噬细胞及基质细胞PD-L1表达阳性。不同治疗时间点PD-L1及 CD8表达的动态变化也反应了机体免疫微环境发生了相应改变。          作者通过分析肿瘤标本测序结果发现1号患者及2号患者复发后肿瘤标本分别存在JAK1及JAK2基因突变,且都同时伴有相同染色体杂合性缺失 (Lossof heterozygosity,LOH)。作者进一步从体外细胞实验探讨了JAK1/JAK2基因功能缺失对机体免疫抗肿瘤反应的影响。结果分析复发后黑 色素瘤细胞株M464(JAK2突变)与基线黑色素瘤细胞株M420相比,Interferon(IFN)-γ信号通路(JAK2/STAT/IRF1) 失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。
体外增殖实验也发现,相比M420(基线,JAK1/JAK2野生型),使用IFN-γ刺激不能抑制M464(JAK2突变)细胞的增殖能力,而另一株复 发后黑色素瘤细胞株M407(JAK1突变)对IFN-α/β/γ刺激均不敏感。这一结果进一步明确了JAK1/JAK2基因突变直接导致了肿瘤细胞对 IFN的杀伤作用不敏感,从而促使肿瘤细胞对PD-1抑制剂的耐药抵抗。         3号病人复发肿瘤外显子测序表明存在B2M基因的突变,B2M是MHC-I分子的组成部分,在免疫治疗抗原提呈过程中发挥重要作用。以前多项研究也 早已表明B2M基因缺陷是免疫治疗获得性耐药的一个重要机制。且该例患者基线及复发肿瘤MHC-II均表达阴性,提示在MHC-I功能缺陷的状态下 MHC-II分子也不能发挥代偿作用。因此,B2M基因的突变可能是导致该患者出现anti-PD-1耐药的主要原因。        在今年3月份《naturecommunication》杂志上同样发表了一篇关于免疫治疗获得性耐药的文章,该文从另一个角度阐述了免疫治疗获得 性耐药机制——TIM3“旁路激活”。目前关于免疫治疗耐药机制的讨论成为继EGFR-TKI耐药之后又一大热门话题。归纳讨论结果主要集中在以下三部 分:(1)非PD-L1的其他抑制性checkpoints继发性过表达;(2)抗原提呈信号通路异常;(3)T细胞活化及杀伤功能异常。        考虑到本研究纳入的样本量过少,是否可以从结论推至大众还无从说起。期待未来纳入更多此类患者,包括不同瘤种、不同免疫治疗耐药模型以便更深入探讨 免疫治疗的耐药机制,进而开发新一代的针对获得性耐药的免疫治疗药物。

Lancet:抗HER2合用方案可作为结直肠癌的一二线治疗方案?

近期HERACLES和MyPathway basket两项临床试验表明,曲妥珠单抗与拉帕替尼(或帕妥珠单抗)合用抑制HER2在结直肠癌中的治疗效果优于标准化疗方案。目前已经提出是否能够将曲妥珠单抗合用方案作为结直肠癌的一二线治疗方案,相关试验正在进行当中。不仅如此,联合抑制EGFR和HER2-4的用药方案也显示出良好的前景。

晚期结直肠癌预后差,亟待出现更有活性的药物。HER2是结直肠癌中一个较为理想的靶点。在患者来源的移植瘤模型或HER2扩增的转移性结直肠癌模型中获得的临床前数据显示,曲妥珠单抗和拉帕替尼合用有较好的应用前景。在HERACLES这项2期临床试验中,Andrea Sartore-Bianchi等研究人员分析了曲妥珠单抗与拉帕替尼合用在有HER2扩增或过表达的难治性结直肠癌患者中的效果。Sartore-Bianchi等人筛选了914位化疗难治性且KRAS野生型结直肠癌患者,在其中鉴定出46位HER2阳性患者,最终招募27位合格患者进行本项研究。其中,8名患者(30%)出现客观缓解(这是在过往难治性患者中所报道的最高比例),一名患者(4%)达到完全缓解,20名患者(74%)或为完全缓解,或为部分缓解,或达到疾病稳定状态。治疗反应持续时间中位数为9.5个月,无进展生存期中位数为5.2个月,总生存期中位数为11.5个月。这项试验结果发表于在Lancet Oncology上。

尽管这项试验的样本量较小,其结果还是很有突破性的,显示了HER2是结直肠癌治疗的一个理想靶点。这项结果与MyPathway basket试验的数据一致。MyPathway basket试验是在HER2、BRAF、EGFR或hedgehog阳性的难治性结直肠癌患者中进行的。研究人员给予13名患者曲妥珠单抗(靶向HER2)和帕妥珠单抗(抑制HER2-HER3二聚作用和HER2激活)合用,结果与HERACLES试验结果相似。这两项试验结果表明,将曲妥珠单抗与拉帕替尼或帕妥珠单抗合用抑制HER2的治疗效果优于标准化疗方案。尽管样本量较小,这些数据为HER2扩增或过表达的结直肠癌患者提供了一种新的常规治疗标准方案:将anti-HER2(曲妥珠单抗或拉帕替尼)与anti-HER2-3(帕妥珠单抗)或anti-HER1/EGFR(拉帕替尼)合用对于结直肠癌治疗是一个十分有效的策略。

在得出以上令人鼓舞的结论的同时,还存在几个问题需要解释或进一步研究。

首先是联合方案如何选择的问题。临床前数据表明,RAS突变肿瘤中的HER2过表达可能性较小。由于拉帕替尼可抑制HER2和EGFR,而帕妥珠单抗不能抑制EGFR,因此曲妥珠单抗与拉帕替尼合用,相比与帕妥珠单抗合用可能在KRAS突变的患者中有更好的效果。目前来讲,曲妥珠单抗与拉帕替尼合用是较好选择,但是帕妥珠单抗可能是一个毒性较低的备选药物。

第二个问题是anti-HER2治疗是否应该作为一二线治疗方案。西妥昔单抗治疗无效的患者(无论是否有KRAS突变)均对anti-HER2补救疗法敏感,因此曲妥珠单抗的联合用药方案应该放在EGFR抗体之前考虑,甚至可以作为一线治疗方案。例如在MODUL试验中,氟尿嘧啶和曲妥珠单抗及帕妥珠单抗合用被用作一线维持治疗方案。

第三,HERACLES试验显示,曲妥珠单抗合用治疗在HER2免疫组化评分超过3分的肿瘤中更有效。但即便是在HER2表达较低的患者中,曲妥珠单抗合用也会显示出治疗效果。因此, HER2评分2+或3+的患者应该接受靶向HER2治疗

第四个问题是,HERACLES试验的研究人员给出了HER2阳性的诊断标准,应该采用这个标准来判断可能会从曲妥珠单抗联合治疗中受益的患者。

第五,选择anti-HER2治疗方案之前是否还需要重新取材检测HER2。回顾性分析数据和HERACLES试验结果显示,原发肿瘤和转移灶的HER2状态有很好的一致性,因此重新取材可能没有必要。如果需要检测的话,液体活检可能比较适用于这种情况。

最后一个问题是,anti-HER2治疗的后续研究还有哪些?随着Anti-HER2治疗可以作为常规的补救疗法,靶向HER3以及联合靶向EGFR和HER2-4的试验也在进行当中。HER3在结直肠癌中的表达较为常见(大约占75%),使其成为一个受到关注的靶点。NCI-NSABP FC7试验正在研究来那替尼(影响EGFR、HER2和HER4的酪氨酸激酶抑制剂)和西妥昔单抗合用的疗效,初步显示效果良好,且不受RAS突变的影响。临床前和早期临床数据均显示,联合抑制EGFR和HER2-4的方案有良好的前景。

Targeting HER2: precision oncology for colorectal cancer. Lancet Oncol 2016. Published online April 20, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30039-0.

Advanced colorectal cancer still has a poor prognosis and more active drugs are urgently needed. HER2 was investigated as a target in colorectal cancer in two early trials of trastuzumab plus chemotherapy as first, second or third line therapy, which produced interesting but conflicting results.1,2 In The Lancet Oncology, Andrea Sartore-Bianchi and colleagues3 present the results of the HERACLES trial, the first phase 2 trial in patients with refractory colorectal cancer and HER2 amplification or overexpression.

I型HLA基因中和癌症相关的体细胞突变 Comprehensive analysis of cancer-associated somatic mutations in class I HLA genes

Comprehensive analysis of cancer-associated somatic mutations in class I HLA genes

肿 瘤的发生与免疫系统的功能密切相关。在免疫系统中,MHC (主要组织相容性复合体, major histocompatibility complex) 是所有生物相容复合体抗原的一种统称。HLA (human leucocyteantigen) 就是人类的MHC基因,即人类白细胞抗原,位于6号染色体,它所在的区域是人类基因组中多态性最高的区域之一,有高达上千个等位基因。

HLA –I 类基因在细胞毒性T细胞反应中作用至关重要,可以在细胞表面呈递可被T细胞受体识别的肽段。

研究表明,肿瘤中HLA基因存在大量的体细胞突变。这强烈地暗示了HLA突变导致的功能丧失与肿瘤细胞的免疫逃避密切相关。因此,分析肿瘤病人的HLA基因序列的变化就显得异常重要。

然而,在人的参照性基因组数据库中每个HLA基因只给出单一的参考序列。由于HLA等位基因的高度多态性,基因序列的比对往往得不到理想的结果。加之HLA基因的GC含量较高,这会增加测序的困难。这为序列比对及突变等进一步的分析带来了极大的挑战。

为 了克服上述的问题,Sachet A Shukla等发表在《Nature Biotechnology》上的文章对HLA –I 类基因中和癌症相关的体细胞突变进行了全局性的分析。在这篇文章中研究者开发了一种称为Polysolver ( polymorphic loci resolver, 多态性位点解析器)的计算流程,能够精确计算出I类HLA-A,B,C 的种系等位基因。以种系等位基因作为参考,可以分析肿瘤病人样本中HLA基因体细胞突变情况,从而能够非常精确地对病人肿瘤样本HLA进行分型。

文 中对20多种肿瘤的7930对(肿瘤和正常组织)样本进行WES(whole-exomesequencing,全外显子组测序)数据分析,从其中266 个肿瘤患者中发现了298个HLA基因的非沉默突变(nonsilent mutations)。这298个突变中大多数为功能性突变,包括可能的功能缺失(Loss-of-function)突变。

通过这一研究,研究者提出以下几点生物学意义:
第 一,结肠腺癌(colon adenocarcinoma)、头颈癌(head and neck cancer)、肺鳞状细胞癌(lung squamous cancer)和胃癌(stomach cancer)受HLA –I 基因突变显著影响,而胶质瘤(glioblastoma)、卵巢癌(ovarian cancer)、慢性淋巴细胞癌(CLL)则较少包含HLA基因突变。

第二,HLA基因一些非同义突变影响了抗原的呈递。比如研 究者鉴定出至少在3例肿瘤样本中发生非同义突变包括29个热点,至少在2例肿瘤样本中发生非同义突变包括35个热点,这提示这些突变热点是可以被正向选择 的。导致功能丧失的突变事件数量也较为显著,如移码突变、无义突变、剪切位点的突变等;这些功能丧失的突变事件极有可能影响了HLA –I 类基因编码产物在细胞表面的表达,从而影响了抗原的呈递。

第三,HLA突变肿瘤中浸润的效应淋巴细胞会上调一系列和细胞裂解活性相关的基因,但这和肿瘤细胞的免疫逃避之间的关系需要进一步实验阐明。
Figure 1. Polysolver 算法的开发与验证;a, Polysolver算法示意图。b,  Polysolver算法和已报道算法的比较。其衡量标准有(i) sensitivity,所有已有等位基因被鉴定出来的比例;(ii) precision,参考等位基因正确的概率;(iii) accuracy,所有等位基因被召集出来的比例;(iv) homozygosity success rate, 纯合基因被鉴定出来的比例。

Figure 2. 在 多种癌症样本中检测I型MHC基因的体细胞突变。a,利用Polysolver检测HLA基因体细胞突变示意图。突变检测算法MuTect和 Strelka分别用来检测点突变和indels。b,比较TCGA鉴定的(黄色)与Polysolver鉴定的(黑色)不同肿瘤中HLA突变 (n=2545)。绿色:两种方法共同鉴定出的突变。c,用TCGA和Polysolver鉴定的HLA突变数量以及每种癌症所占百分比的比较。d,用 RNA-seq和long-read sequencing验证突变。基于RNA-seq的验证方法只用49个包含HLA点突变的样本(错义突变,无义突变,非终止突变,剪接位点突变)。 Long-read sequencing方法用来验证18个有DNA样本的HLA等位基因。

Figure 3. HLA突变在不同的癌症样本以及HLA的功能性结构域的分布情况。上图:功能丧失突变的分布情况,包括移码突变和无义突变事件。柱状图示意了每个位点的突 变次数。中间图:不同肿瘤样本HLA的突变分布模式。下图:突变次数≥5突变事件分布模式。膀胱(BLCA), 乳腺(BRCA), 宫颈鳞状细胞 (CESC), 结肠腺癌 (COAD), 头颈鳞状细胞(HNSC), 低级别胶质瘤(LGG), 肺腺癌(LUAD), 肺鳞状细胞(LUSC), 前列腺腺癌(PRAD), 直肠腺癌(READ), 黑色素瘤 (SKCM), 胃腺癌(STAD), 甲状腺 (THCA), 子宫内膜(UCEC)。

Figure 4.MHC I型突变的分布以及功能性选择的证据。a,HLA基因与非HLA基因突变图谱的比较。b,HLA基因突变在外显子上的分布.c, HLA中和(呈递的抗原)肽段直接接触位点的突变。左边:9个氨基酸的肽段和HLA以及TCR复合体的相对位置示意图;右边:肽段的9个氨基酸和HLA相 对位点接触的情形分布。(绿色,HLA锚定位点;蓝色,T细胞分子接触位点;)直方图代表对应位点的突变频率。d,MHC I型突变的肿瘤中(浸润的)杀伤性淋巴细胞的效应基因表达被上调。热图显示的是HLA突变组和非突变组肿瘤样本的中基因表达变化的比较。

Nature:详解FDA批准的45款肿瘤靶向药物(名称、适应症、靶点、副反应、价格&注意事项)

原文链接:http://www.nature.com/nrclinonc/ … inonc.2015.213.html

近二十余年的肿瘤治疗历程中,靶向治疗扮演了重要的角色,这其中最重要的两种靶向治疗药物分别是小分子激酶抑制剂和抗体药物。NatureReview近 期发表文章,盘点了迄今为止所有获FDA批准的抗肿瘤靶向药,并详细介绍了它们的名称、适应症、靶点、一般副反应、严重副反应和价格&注意事项。
所谓癌症分子靶向治疗(Molecular targeted cancer therapy,TCT),是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应 的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,又被通俗地称为“生物导 弹”。

如今,分子靶向治疗已经不再是一个新名词,它主要包括抗体药物和小分子激酶抑制剂。不同于传统细胞毒性化疗,分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞的毒副作用。

随着靶向治疗的应用愈加普遍,一些在临床上较为显著的毒副作用、姑息治疗(对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人为使肿瘤缩小、稳定,以争取长期维持的化疗)的判定以及临终关怀管理问题纷至沓来。

由于患者和临床医生都乐于接受能够改善患者生活质量的新型癌症预后疗法,临床医生不仅需要了解采纳何种靶向治疗和及其临床意义,还需要了解这些靶向疗法的副作用、对患者生活质量的影响、治疗成本,尤其是如何在恰当的时间给予临终关怀的判定。

鉴于上述问题,Nature Reviews近期撰文为临床医生等相关专业人士提供了关于恶性疾病患者治疗的总结和指导,生物探索编辑对此作了简要翻译。
FDA批准的19款抗体药物

序号
药物名
中文名
商品名
批准的适应症
靶点
一般
副反应
严重
副反应
价格
1
Ado-trastuzumab  emtansine
曲妥珠单抗抗体-药物共轭物
Kadcyla
Her2过表达的转移性乳腺癌
HER2蛋白细胞外段
恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、血球减少,肝毒性、低钾血、高血压、头痛、肌肉骨骼疼痛、鼻出血
肝毒性,左心功能受损,致畸/死胎
未知
2
Alemtuzumab
阿仑单抗
Campath
B-细胞  慢性淋巴细胞白血病
B细胞和T细胞上的CD52蛋白
骨髓抑制、血球减少、低血压、呼吸道感染、发热、发冷、皮疹、头痛
心律失常,心肌病,慢性心衰,自身免疫性疾病,Grave’s  病,巨细胞病毒及EBV病毒感染,第二肿瘤发生率增加
不可购买,该药物控制严格,只能通过REMS项目(风险评估缓解策略)预定
3
Bevacizumab
贝伐珠单抗
Avastin
转移性结直肠癌,肾癌以及非小细胞肺癌;铂类耐药的复发性上皮细胞卵巢癌,输卵管癌,或者原发性腹膜后肿瘤;宫颈癌;脑胶质瘤
VEGF
腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛、高血压、蛋白尿、衰弱、上呼吸道感染
高血压,栓塞时间,出血,肠道穿孔,伤口裂开。
100mg/4mL(1瓶)3839.92美元
4
Blinatumomab
双特异性抗体
Blincyto
费城染色体阴性的复发难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-cell  ALL)
B细胞上的CD19
T细胞上的CD3
发热、血球减少、恶心、便秘
细胞因子释放综合征,神经毒性,中性粒缺乏性发热,败血症
未知
5
Brentuximab  vedotin
新型靶向抗体-药物偶联物
Adcetris
CD30阳性的霍奇金淋巴瘤患者
CD30,共轭的细胞毒性药物MMAE结合细胞微管
感觉神经病变、血球减少、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、咳嗽、疲劳
室上性心律失常,气胸,肺炎,肺栓塞,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
6
Cetuximab
西妥昔单抗
Erbitux
转移性KRAS阴性的结直肠癌,头颈部鳞癌
EGFR
痤疮样皮疹、脱发、瘙痒,低镁症、腹泻、恶心、便秘、失眠、抑郁症(特别是在患者接受伊立替康治疗时)、感觉神经病变
突发心脏骤停,肾衰,间质性肺病,肺栓塞,注射反应
2mg/mL(1瓶,50mL):2031美元
2 mg/ml (1瓶, 100mL):8237.2美元
7
Denosumab
地诺塞麦
Xgeva
手术不能切除的骨巨细胞瘤
RANK配体
关节痛、头痛、腹泻、恶心、呕吐、背部疼痛、疲劳和肢体疼痛
下颌骨坏死,骨髓炎
60mg/mL(5支,1mL)1026.09美元
8
Ibritumomab  tiuxetan
替伊莫单抗
Zevalin
复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)
CD20,Tiuxetan是钇-90金属螯合剂
高血压、血球减少、皮疹、腹痛、腹泻、恶心
注射反应,严重的细胞减少伴出血,Steven-Johnson综合征,毒性表皮坏死溶解(toxic  epidermal necrolysis),AML及MDS患病风险增加。
未知
9
Ipilimumab
伊匹单抗
Yervoy
不可切除或转移性恶性黑色瘤
CTLA-4
皮疹,瘙痒、腹泻、疲劳
心包炎,肾上腺功能减低,垂体功能减低,甲状腺功能减低,肠穿孔,肝炎,肺炎,格林巴利综合症。
未知
10
Nivolumab
纳武单抗
Opdivo
不可切除或转移性恶性黑色素瘤,且对其他治疗药物反应不佳,转移性鳞状非小细胞肺癌
PD-1
皮疹、瘙痒、电解液紊乱、转氨酶升高、咳嗽、上呼吸道感染、水肿
免疫相关的结肠炎,肝炎,肾炎,肺炎
未知
11
Obinutuzumab
阿托珠单抗
Gazyva
未经治疗的CLL(需与苯丁酸氮芥联用)
CD20
血球减少、发热、咳嗽、肌肉骨骼疾病
乙型肝炎病毒反应,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
12
Ofatimumab
奥法木单抗
Arzerra
难治性CLL,未经前线治疗的CLL(需与苯丁酸氮芥联用)
CD20
皮疹、腹泻、恶心、贫血、肺炎、疲劳、发烧
肠梗阻,病毒性肝炎,感染性疾病,病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病(PML)
未知
13
Panitumumab
帕尼单抗
Vectibix
表达EGFR的结直肠癌
EGFR
痤疮样皮疹、瘙痒、表皮剥脱的甲沟炎皮炎、低镁症、低钙血症、咳嗽、呼吸困难、外围水肿、疲劳
皮肤毒性,间质性肺病,肺炎,肺纤维化
未知
14
Pertuzumab
帕托珠单抗
Perjeta
转移性Her2阳性乳腺癌,需与曲妥珠单抗和多西他赛联用
HER2蛋白细胞外段二聚化过程
脱发、腹泻、恶心、呕吐、粘液膜炎症、疹、周围神经病变、贫血、疲劳
伴或者不伴发热的中性粒细胞缺乏,过敏反应,左心室功能失常
未知
15
Ramucirumab
雷莫芦单抗
Cyramza
进展/转移性胃癌或胃食管交界癌,转移性非小细胞肺癌(经铂类联合多西他赛治疗期间或治疗后疾病仍然进展的患者),转移性结直肠癌(需与FOLFIRI化疗方案联用)
VEGFR-2
高血压、腹泻、嗜中性白血球减少症、口腔炎
出血,高血压,心血管事件,肝硬化,肠梗阻,伤口愈合障碍,中性粒细胞缺乏性发热
未知
16
Rituxumab
利妥昔单抗
Rituxan
B细胞非霍奇金淋巴瘤,CLL
CD20
输液反应(发热、低血压、颤抖)、腹痛、腹泻、恶心、关节痛、肌痛
心律失常,心源性休克,骨髓抑制,肾毒性,血管性水肿,溶瘤综合征
10mg/mL(1瓶,10mL):15596.6美元
17
Siltuximab
司妥昔单抗
Sylvant
HIV和HHV-8阴性的多灶性Castleman’s病
可溶性和细胞膜上的白介素-6(IL-6)
水肿,关节痛,上呼吸道感染、疲劳、皮疹
胃肠道穿孔,过敏反应,感染性疾病
未知
18
Tositumomab
托西莫单抗
Bexxar
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
先给予CD20“裸”抗体,在给予放射性碘131结合的抗体
腹痛、恶心、呕吐、甲状腺功能减退、无力、头痛、咳嗽、发烧
骨髓抑制,AML/MDS风险增加,胸膜积液,肺炎,过敏反应
2014年2月起GSK不再生产该药
19
Trastuzumab
曲妥珠单抗
Herceptin,
Herclon
Her2/neu过表达的乳腺癌,部分胃腺癌
HER2蛋白的细胞外段
食欲不振、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、咳嗽、呼吸困难、水肿
心功能失常(尤其与蒽环类药物联用),呼吸衰竭,肝毒性
440mg/支(1剂,冻干粉剂):3344.2美元

FDA批准的26款激酶抑制剂

序号
药物名
中文名
商品名
批准的
适应症
靶点
一般
副反应
严重
副反应
价格&注意事项
1
Afatinib
阿法替尼
Gilotrif
含有EGFR19外显子确实或21外显子(L858R)突变的转移性非小细胞肺癌
EGFR,
EGFR1/2,
HER2和HER4
痤疮样皮疹、甲沟炎、口腔炎、腹泻、食欲下降
左心室功能紊乱、腹泻、手足部皮肤反应、肝毒性间质性肺病
肾功能不全者需要药物减量
2
Axitinib
阿昔替尼
Inlyta
肾细胞癌
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR,
c-KIT
高血压、手足部皮肤反应、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高
出血、动静脉栓塞、肺栓塞
1mg(30片):7056美元
5mg(30片):9896.04美元
3
Bosutinib
博舒替尼
Bosulif
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl激酶和Src-家族激酶
腹泻、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、血小板减少症
长QT间期、心包及胸膜积液、肝毒性、急性肾衰
未知
4
Cabozantinib
卡博替尼
Cometriq
转移性甲状腺髓样癌
c-MET,
VEGFR-2,
FLT-3,
c-KIT,
RET
电解质异常(钙、磷)、高血压、血球减少、转氨酶升高、头发颜色改变、疲劳
手足皮肤反应、动静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道穿孔及翕室形成
手术前(含口腔手术)需要暂停使用药物
5
Ceritinib
色瑞替尼
Zykadia
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌,且对克唑替尼耐药者
ALK,
IGF1R,
胰岛素受体
疲劳、转氨酶升高、贫血、腹泻
胃肠道反应、肝毒性、高血糖、心动过缓、QT间期延长、痉挛
未知
6
Crizotinib
克唑替尼
Xalkori
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌
ALK,
c-MET
视力障碍、腹泻、恶心、呕吐、便秘、水肿
QT间期延长、肝毒性、转氨酶升高、中性粒细胞减少、肺栓塞、肺炎
200mg(30片):11946.3美元
7
Dabrafenib
达拉非尼
Tafinlar
转移性或不可切除恶性黑色素瘤,且含有BRAF  V600E或则V600K突变
BRAF  V600E,V600K和V600D激酶,野生型BRAF和CRAF激酶,MEK
高血糖症、低磷酸盐血症、头痛、角化过度、脱发、手足皮肤反应、关节痛、发烧
新原发的皮肤癌(恶性黑色瘤、鳞状细胞癌)、胰腺炎、间质性肾炎
不能给BRAF野生基因型患者使用,需空腹服用
8
Dasatinib
达沙替尼
Spycel
费城染色体阳性的CML,费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶和Src家族激酶
体液潴留、皮疹、头痛、呼吸困难、电解质异常
充血性心衰、心包疾病、QT间期延长、出血性结肠炎
20mg(30片):2450.59美元
9
Erlotinib
厄洛替尼
Tarceva
转移性或局部进展性非小细胞肺癌,且携带EGFR19外显子确实或L858R突变,转移性或进展性胰腺癌(需与吉西他滨联用)
EGFR,PDGFR,c-Kit
水肿、腹泻、恶心、呕吐、损失、食欲、腹部疼痛、皮疹、脱发、咳嗽、抑郁、疲劳、发烧
皮疹、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死、心律失常、心梗、晕厥、肠梗阻、间质性肺病、角膜穿孔或溃疡、睫毛生长异常
25mg(30片):2414.37美元
使用该药时,需避免与质子泵抑制剂联用,因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收;与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险
10
Gefitinib
吉非替尼
Iressa
转移性非小细胞肺癌,且携带EGFR19外显子确实或L858R
EGFR
痤疮样皮疹或脓疱、毛囊炎、甲沟炎、腹泻
呼吸抑制(尤其已经前线完成化疗或放疗的患者)、间质性肺病、肿瘤出血
与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应,若患者需同时使用华法林,则需频繁监测INR水平
11
Ibrutinib
拉铁尼伯
Imbruvica
套细胞淋巴瘤,至少接受过一次化疗的CLL,或者携带17p缺失的CLL,Waldenstroem’s  巨球蛋白血症
BTK
腹泻、恶心、呕吐、血小板减少、血清肌酐和尿酸浓度的增加、疲劳
肺炎、房颤、蛛网膜下腔出血、胃肠道出血、肾衰、继发肿瘤(如皮肤癌)
未知
12
Idelalisib
艾代拉里斯
Zydelig
复发性CLL,复发性滤泡状B细胞-非霍奇金淋巴瘤,SLL
PI3K  delta
高血糖症、高甘油三酯血症、疲劳、发烧、咳嗽、肠胃难过、嗜中性白血球减少症
肝毒性、结肠炎、小肠穿孔、骨髓抑制、皮肤毒性、肺炎
使用该药需注意避孕,防止胚胎毒性和死胎
13
Imatinib
伊马替尼
Gleevec
费城染色体阳性的ALL和CLL;MDS;慢性嗜酸细胞性白血病;高嗜酸细胞血症;GIST;皮肤纤维化
Bcr-Abl激酶
皮疹、腹泻、呕吐、关节痛、水肿、头痛、体重增加
左心室功能失调、充血性心衰、心包积液、心源性休克、胃肠道穿孔、感觉神经性听力下降、急性呼吸衰竭、颅压增加
100mg(30片):1991.27美元
14
Lapatinib
拉帕替尼
Tykerb
HER-2过表达的乳腺癌
EGFR,
HER1,
HER2
腹泻、恶心、呕吐、手足皮肤反应、皮疹、贫血、转氨酶升高、高胆红素血、疲劳
QT间期延长、左心室功能失调、肝毒性、肺间质性疾病
250mg(30片):3212.91美元
富含脂肪的食物可以将生物利用度提高4倍;严重的肝毒性需要暂停药物;与CYP3A4抑制剂/诱导剂同服时需要调整药量
15
Lenvatinib
乐伐替尼
Lenvima
局部复发或转移的、放射性碘治疗抵抗的、分化型甲状腺癌
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3以及其他血管生成肿瘤生长相关的激酶
高血压、全身症状、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、蛋白尿、手足皮肤反应
心衰、QT间期延长、动脉血栓、肝毒性、胃肠道穿孔及翕室形成、可逆性后脑病变征
需每月监测促甲状腺素水平,以调整甲状腺素用药
16
Nilotinib
尼洛替尼
Tasigna
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl,
PDGFR,
c-KIT
瘙痒、盗汗、皮疹、腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、头痛、咳嗽、乏力、脱发
QT间期延长、骨髓抑制、胃肠道出血、颅内出血、外周血管阻塞病
必须在空腹时服用,因为与食物同服会增加QT间期延长的风险
17
Palbociclib
帕博西尼
Ibrance
转移性HER2阴性ER阳性的绝经后乳腺癌患者,需与来曲唑联合用药
CDK4/6
血球减少、恶心、性口炎、脱发、上呼吸道感染、疲劳、周围神经病变
严重的骨髓抑制、肺栓塞
未知
18
Pazopanib
帕唑帕尼
Votrient
进展期肾细胞癌,进展期软组织肉瘤
VEGFR-1,-2,-3,PDGFR,FGFR,c-KIT和其他激酶
高血压、头发颜色的变化、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、关节痛、肌痛、头痛、电解质异常、呼吸困难、疲劳
出血、肝毒性、充血性心衰、心肌梗死、甲状腺功能减低、后脑病变征、气胸
200mg(30片):1818.24美元
心血管毒性和肝毒性通常在用药的前18周出现
19
Ponatinib
普纳替尼
Iclusig
CML,费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶
高血压、腹痛、便秘、恶心、头痛、发烧
动静脉血栓、肝毒性、体液潴留、充血性心衰、心律失常、心肌梗死、骨髓抑制、胰腺炎
与胃酸抑制剂同服可能会引起Ponatinib生物利用度下降
20
Regorafenib
瑞格非尼
Stivarga
转移性结直肠癌,GIST
多种激酶,包括VEGFR-2和TIE2
高血压、电解质异常、肢端红斑、血球减少、转氨酶升高、高胆红素血、  讲话困难、蛋白尿、发烧
出血、肝毒性、高血压、心肌梗死、胃肠道穿孔
未知
21
Ruxolitinib
鲁索利替尼
Jakafi/Jakavi
骨髓纤维变性,对羟基脲耐药的真性红细胞增多症
JAK1,
JAK2
困惑、头晕、头痛、贫血、血小板减少症
骨髓抑制、带状疱疹或严重的感染
5mg(30片):11446.80美元
10 mg (30片):9191.99美元
用药剂量需根据血小板数目进行调整
22
Sorafeinib
索拉非尼
Nexavar
进展期肾细胞癌,不可切除的肝癌,局部进展或者转移、对放射性碘剂耐药的甲状腺癌
多种激酶,包括VEGFR,PDGFR和Raf激酶
腹泻、恶心、食欲不振、腹痛、电解质异常、疲劳、皮疹、手足部皮肤反应、脱发
出血、充血性心衰、心肌梗死、QT间期延长、严重的皮肤反应、皮肤肿瘤
200mg(30片):2638.97美元
未进食时摄入,摄入高脂肪食物将减少了药物30%的吸收
23
Sunitinib
舒尼替尼
Sutent
进展期肾细胞癌,GIST,不可切除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
多种激酶,
考虑VEGFR,
PDGFR和KIT
腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、味觉改变、黄色的皮肤变色、皮疹、海拔尿酸、甲状腺功能减退、咳嗽、疲劳
血小板细胞减少、肿瘤出血、QT间期延长、左心室功能下降、组织坏死、下颌骨无菌性坏死、溶血、肝毒性
12.5mg(30片):3473.28美元
25 mg (30片):6946.56美元
50 mg (28片):11957.30美元
体重指数可能会影响药物的PK值。剂量减少或者停药或伴有高血压及蛋白尿改善
24
Trametinib
曲美替尼
Mekinist
不可切除的恶性黑色素瘤(需携带BRAF  V600E或V600K突变)
MEK-1和MEK-2
皮疹、腹泻、转氨酶升高、贫血、淋巴水肿,hypoalbuminaemia
心肌病、出血、皮肤毒性、间质性肺病、肺炎、视力障碍
未知
25
Vandetanib
凡德他尼
Caprelsa
甲状腺髓样癌
EGFR,VEGF
皮疹、痤疮、高血压、低钙血症、转氨酶升高、头痛、疲劳
QT间期延长、缺血性卒中、间质性肺病、呼吸衰竭
不可与抗心律失常药物联用
26
Vemurafenib
维罗非尼
Zelboraf
不可切除或转移性恶性黑色素瘤(需携带V600E突变)
BRAF  V600E
恶心、关节痛、脱发、光敏性、瘙痒、皮疹、皮肤乳头瘤
鳞状细胞癌、手足皮肤反应、QT间期延长、眼科疾病(虹膜炎、畏光、视网膜静脉阻塞)
240mg(30片):12013.18美元

FDA的黑盒子警告1激酶抑制剂药物的严重副反应

FDA的黑盒子警告1:激酶抑制剂药物的严重副反应
肝脏毒性 • Idelalisib, lapatinib,  pazopanib, ponatinib, regorafenib,
sunitinib
结肠炎和胃肠道穿孔 • Idelalisib
瘘(身体内因发生病变而向外溃破所形成的管道,病灶里的分泌物由此流出)形成 • Bevacizumab, ramucirumab
严重的动脉血栓事件 • Cabozantinib
心肌梗死和中风 • Ponatinib
心脏衰竭 • Ponatinib
QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速 • Nilotinib, vandetanib
肺炎 •  Idelalisib

FDA的黑盒子警告2 抗体药物的严重副反应

FDA的黑盒子警告2:抗体药物的严重副反应
血球减少和输液反应 • Alemtuzumab, ibritumomab,  rituximab, trastuzumab
感染 • Alemtuzumab
胃肠道穿孔、伤口裂开/治疗问题、增加出血的风险 • Bevacizumab, ramucirumab
神经系统毒性 • Blinatumomab
由于病毒感染或导致进行性多灶性白质脑病 • Brentuximab vedotin, rituximab
心脏衰竭 • Ado-trastuzumab emtansine,  trastuzumab
心跳呼吸骤停和/或突然死亡 • Cetuximab
肝毒性 • Ado-trastuzumab emtansine
严重的T细胞活化 • Ipilimumab
皮肤毒性 • Panitumumab
严重的过敏反应 • Tositumomab
细胞因子释放综合征 • Blinatumomab
胚胎/胎儿死亡和出生缺陷 • Ado-trastuzumab emtansine,  pertuzumab

惊艳3D动画!了解PARP抑制剂原理

PARP:
每个细胞每天会发生成千上万的DNA损伤,DNA损伤有两种,单链断裂和双链断裂。PARP(聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)主要修复单链断裂,双链断裂的修复主要是同源重组修复(HRR)。
BRCA基因:
BRCA1和BRCA2基因是肿瘤抑制基因,他们编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链损伤的修复。
对于BRCA基因突变的患者,体内正常细胞为杂合子,保留了一条功能性BRCA等位基因,可以完整修复双链断裂,不受PARP抑制剂影响。
而在肿瘤细胞中,PARP抑制剂使得PARP活性受到抑制,细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚,持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤,由于BRCA1/2基因功能缺陷的肿瘤细胞不能通过HR修复双链DNA损伤,这将导致DNA复制叉的停止,产生细胞毒性,导致合成致死,最终靶向杀死肿瘤细胞。

 

 

 

 

百时美施贵宝PD1免疫肿瘤药物Nivolumab国内临床试验

研究题目:
Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验
适应症:非小细胞肺癌
1.  试验药物简介
PD-1抗体(programmed death1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝(BMS)研发的Nivolumab。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。

 

2.      试验目的
在以前用含铂剂化疗失败的晚期或转移性 NSCLC受试者中,比较nivolumab组与多西他赛组的总生存期,客观缓解率和无进展生存期。评价nivolumab组与多西他赛组重度不良事件 (3级和4级)的发生率。根据肺癌症状量表评价结果,评价nivolumab组与多西他赛组到12周时疾病相关症状有改善的受试者所占的比例。

 

3.       试验设计
试验分类:     安全性和有效性
试验分期:     III期
设计类型:     平行分组(试验组:PD-1,对照组:多西他赛)
随机化:         随机化
盲法:         开放
试验范围:     国际多中心试验
试验人数;   450

 

4.       入选标准
1       组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB期/IV期肿瘤(按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册 (InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)第7版判断)或多模式治疗(放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病)后复发或疾病进展的受试者。
2       受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗方案治疗晚期或转移性肿瘤期间或以后发生了疾病进展。?接受维持治疗(是指用含铂剂二联化疗方案后无进展者接受的治 疗)并发生了进展的受试者适合入选。?       使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后6个月内发生了肿瘤复发或转移的受试者适合入选。?       给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用铂剂二联方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了进 展的受试者适合入选。
3       按照RECIST 1.1标准(附录2),受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量病变。肿瘤影像学评价在随机分组之前的28天内进行。 a)        目标病灶可以位于以前放疗过的区域,只要证实(影像学检查)该部位有疾病进展。
4       ≥18岁的男性和女性
5       ECOG体力状况评分≤1
6       必须有一份经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织块或至少10张未染色的肿瘤标本切片(如果BMS医学监查员批准,可提交不到10张未染色切 片)必须在中心实验室进行生物标志物评价(肿瘤标本可以是存档或近期的标本)。为了进行随机,将受试者分为PD-L1阳性、PD-L1阴性或PD-L1无 法评估。活检标本应该是切除的标本、切取的标本或空心针穿刺标本。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物的 审阅和随机化。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
7       随机分组之前,以前对非CNS病变进行的姑息放疗必须已经完成至少2周。强烈建议,在基线期存在有症状的肿瘤病灶且可能需要在随机分组后4周内进行姑息放疗的受试者,在随机分组之前接受姑息放疗。

 

5.       排除标准
1       受试者有癌性脑膜炎。
2       要排除有活动性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗,并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少2周恢复到基线水平 (与CNS治疗有关的残留体征或症状除外),则可以参加研究。此外,受试者还必须是不用皮质类固醇的受试者,或接受剂量稳定或逐渐降低的≤10mg/天的 强的松(或等价物)。
3       排除患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病的受试者。患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如,白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。
4       随机分组之前的14天内有需要全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者,以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者,如果没有活动性自身免疫性疾病,则可以参加研究。
5       以前用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗。
6       以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体或抗CTLA-4抗体治疗(包括ipilimumab或特异性作用于T细胞协同刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物)。
7       以前用过多西他赛治疗。
8       乙型肝炎病毒表面抗原(HBV sAg)或丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)阳性,说明有急性或慢性感染。
9       根据胸部X线检查、痰液检查以及临床查体,判断有活动性肺结核(TB)感染。前1年内有活动性肺结核感染病史的患者,即使已经治疗,也要排除;超过1年以前有活动性肺结核感染病史的患者,也要排除,除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当。
10     排除EGFR突变的受试者(不考虑突变类型)。必须对EGFR突变状态未知的非鳞癌受试者的EGFR突变状态进行检测(强烈建议采用基于PCR的检测方法)。如果EGFR突变为阳性,则排除受试者。
11     排除已知ALK易位的受试者。
12     既往在伊匹木单抗一线NSCLC研究CA184153中接受过盲态研究药物治疗(无论哪个治疗组)的受试者。在开放期前接受安慰剂治疗的患者可以入选。

 

6.       医院和研究者信息

主要研究者信息

姓名
吴一龙
职称
主任医师
电话
020-83800372
Email
syylwu@live.cn
邮政地址
广东省广州市中山二路106号伟伦楼14楼
邮编
510080
单位名称
广东省人民医院肿瘤中心肺科
各参加机构信息
序号
机构名称
主要研究者
城市
联系电话
门诊
1
广东省人民医院
吴一龙
广州
周三上午
3
吉林省肿瘤医院(吉林省长春市朝阳区湖光路1018号肿瘤科医生办公室)
程颖
长春
0431-85513379
周一上午
4
中山大学肿瘤防治中心(广州市东风东路651号中山肿瘤医院肿瘤内科)
张力
广州
020-87342288/
020-87343458
周一周四上午
5
浙江省肿瘤医院(杭州市半山街道半山桥广济路38号,肿瘤内科)
张沂平
杭州
周一全天
6
浙江大学医学院附属第一医院(杭州市庆春路79号,呼吸内科)
周建英
杭州
021-22200000-3115
周一下午周四上午
7
浙江大学医学院附属邵逸夫医院(杭州庆春东路3号,呼吸内科)
应可净
杭州
周一上午周三上午庆春园区,周二上午下沙院区
8
复旦大学附属肿瘤医院(徐汇区东安路270号,肿瘤内科)
常建华
上海
周三上午
9
湘雅医院(长沙市湘雅路87号,呼吸科)
胡成平
长沙
周一全天周二上午
10
江苏省肿瘤医院(南京市百子亭42号,肿瘤内科)
冯继锋
南京
周二下午
11
北京胸科医院(北京市通州区北马厂97号,肿瘤内科)
刘喆
北京
周四上午
12
上海市胸科医院(上海市淮海西路241号,肺部肿瘤临床医学中心)
陆舜
上海
周一下午周四上午
13
上海市肺科医院(上海杨浦区政民路507号2号楼9F,肿瘤科)
周彩存
上海
021-65115006
周一周二上午
14
河南省肿瘤医院(东明路127号,内科)
马智勇
郑州
0371-65588420、0371-65587013
周一上午周三下午周五上午
15
中国人民解放军第三军医大学第三附属医院(大坪医院)(重庆市渝中区大坪长江支路10号,肿瘤科)
王东
中国
周一上午

【秦叔逵教授】阿昔替尼中国临床试验PI谈新一代肾癌靶向药物

肿瘤资讯: 秦教授,作为中国肿瘤治疗的顶级专家,您是否可以先给我们介绍一下目前国内肾癌的诊疗现状?

秦叔逵教授:肾 癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是肾脏最常见的恶性肿瘤。当然就全身而言,它的发病率还不是特别高,只占了2%~3%,或者有人说1%~2%,但是近年 来,肾癌的发病率有增高的趋势,这也是与我们诊断、治疗水平的提高有一定的关系。肾癌在全球虽然不是高发疾病,但是它的临床表现非常复杂,治疗上也比较棘 手,因此近年来引起国内外广泛的重视。它的早期症状不典型,或者不明显,到出现一些明显的症状,比如血尿、肾脏包块或者一些肾外表现的时候,往往已经进入 中晚期。所以有30%~40%的病人在一开始发现的时候已经有远处的转移。另外还有相当一部分病人,或者说还有30%~40%的病人在手术以后还会产生复发和转移。因 此在肾癌的治疗过程中,局部的治疗,包括手术、射频、还有放疗固然是非常重要的手段,但是全身治疗应该说近年来受到广泛的重视,不可或缺,特别是分子靶向 治疗有了很大的进展。肾癌过去在全身治疗中主要是用细胞因子治疗,我们大家非常熟悉的有大剂量的白介素-2,还有干扰素治疗,但是细胞因子治疗毒性比较 大、代价比较高,而有效率比较低,生存活率有限,因此近年来非常重视新一代的分子靶向药物的治疗。肾癌分子靶向治疗的研究如火如荼,层出不穷,在所有的实 体肿瘤当中应该是进展最快、研究最充分的一种肿瘤。我们现在所有的有8~9种常用药物,包括索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼(英立达)、依维莫 司、m-TOR制剂、帕唑帕尼等等。在肾癌的治疗当中,分子靶向治疗发挥着非常重要的作用,它现在不仅仅应用于一线的治疗,同时也可以用于二线和三线的治 疗。

肿瘤资讯: 阿昔替尼作为抗VEGF的口服TKI药物,它的作用机制和其他的抗VEGF TKI有什么区别?

秦叔逵教授:应该说总体的作用机制是一致的,只是它的靶点更加集中。索拉非尼通常被认为是多激酶抑制剂,有双通道作用,一方面针对抗血管生成,另一方面对肿瘤细胞有直接的抑制作用,这个作用在阿昔替尼也是如此。但是阿昔替尼更加集中于VEGFR受体,所谓的VEGFR-1、2、3,针对这些受体,特别是针对VEGFR2、3,它的作用非常强,因此它是高度选择性的,同时是强效的抑制。这样的话,一方面疗效突出,另一方面对其他的靶点的作用比较弱,带来的副作用就比较少。

肿瘤资讯: 您如何评价AXIS研究?和传统的肾癌靶向药物索拉菲尼比较,阿昔替尼有什么在疗效和副反应上有什么优势?

秦叔逵教授:AXIS是一个全球的,或者说国际多中心的临床研究,主要用于在既往系统治疗失败的肾癌患者使用阿昔替尼治疗,它的对照组是索拉非尼。与索拉非尼相比,它的客观有效率、生存活率,特别是PFS、OS都有了明显的改进。同时它的副作用相对比较低,患者能够坚持服完全程,耐受性比较好,安全性比较好,因 此这个试验已经得到全球的公认,也被写进了很多国际的指南,包括NCCN指南、国际很多学会有关肾癌治疗的指南当中。我们国家这次能够批准阿昔替尼(英立 达)这个药物的上市,主要的依据其中之一也是AXIS研究,当然还有另外一项,就是我们国内的一个多中心注册临床研究。

肿瘤资讯: 作为阿昔替尼中国注册研究的PI,您如何解读阿昔替尼的国内注册临床研究结果?阿昔替尼在中国肾癌患者中使用的疗效和安全性如何?

秦叔逵教授:坦 诚的说,我并不是肾癌领域的专家,我只是个肿瘤内科医生,而且我的主要方向是针对消化道肿瘤。但是前几年,我们的分工并不那么明确,相比肾癌的发病也比较 低,当时国内肿瘤界主要从事肾癌诊断治疗的专家相对比较少,现在有了一些专家,特别是像北京大学肿瘤医院的郭军教授,还有中科院肿瘤医院的马建辉教授,他 是个外科专家,但是对于肾癌的内科治疗也非常熟悉。现在(从事肾癌诊断治疗的专家)比较多了,所以这个研究其实我们当时做注册研究的时候,得到了那彦群教授、金杰教授、叶定伟教授这些泌尿外科专家的大力支持和帮助。这 个研究基本上是与国际上多种研究AXIS的研究是一致的,当然我们入组的例数少一点,204例,它主要是考察在我们中国人群的肾癌患者当中阿昔替尼的有效 安全性,应该说我们完全重复出了AXIS这个研究的结果,同样表明在无论是PFS还是客观有效率当中,我们都是与对照组索拉非尼相比,阿昔替尼(英立达 ®)有了明显的进步。当然,由于例数的问题,我们的PFS的全组的统计学差异在临界值,但这个是我们当时与国家CFDA沟通过的,因为在200多例研究的 人群当中,我们希望能得到一个明显的趋势,而不是完全要重复国外的结果。更重要的是我们获得了国内患者的安全性数据,充分地证明这个药物不仅是对全球,特 别是西方的肾癌有效,对东方的肾癌,对我们中国的肾癌,阿昔替尼也是有效的和安全的,耐受性比较好。

肿瘤资讯: 未来,您最希望看到阿昔替尼在哪方面的临床研究结果?是肾癌一线?还是联合其他靶向药物?或者是其它的瘤种?对广大临床医生使用这个药物,有什么建议和和注意事项?

秦叔逵教授:首 先,阿昔替尼得到国家CFDA的批准,对于我们国内的肾癌患者无疑是个福音。当然在它的应用过程中,我们医生也要不断地总结经验去提高它的安全性和耐受 性。我们参加过这个研究,总体感觉阿昔替尼的耐受性和安全性还是比较好的。相比前面的几个抗血管生成抑制剂来说,它的靶点比较集中,有高度选择性,所以副 作用、毒副反应比较低,因此在临床上我们主张患者应该持续使用直至病情进展或者出现不可耐受的毒性。第二,抗血管生成抑制是放之四海皆准的真理,也就是几 乎所有的肿瘤在它发生发展的过程都有血管生成。肿瘤组织血管的生成第一是带来营养物质,第二是带走代谢废物,第三个是转移和播散的途径。因此抗血管生成对 于绝大多数肿瘤来说都是非常重要的一个治疗策略。我们在应用这个阿昔替尼治疗肾癌的同时,其实国外他们这个研发生产的辉瑞公司已经做了一些其他瘤种的研 究,那么我想在未来可能在这方面还会加强研究。肾癌是他们上市第一个适应症,特别是在中国,但是未来在其他的肿瘤,特别是比如血管的肿瘤上还可以去做一些 工作。当然,一个新药在其他瘤种或者说不同瘤种当中能够取得成功,不仅仅在于药物本身,临床试验的设计、临床试验过程的质量的控制,这些都非常重要。所以 我们期待它在其他肿瘤方面能够做出些工作。