表观遗传学药物和免疫治疗方案联合应用,前景值得期待

在2010年,六位晚期肺癌的患者收到了坏消息。临床前小鼠实验中观察到的阿扎胞苷与实验阶段药物恩替诺特联合使用(二者均为表观遗传学修饰药物)对非小细胞肺癌的治疗作用在六位患者体内没有发挥,肿瘤没有任何减小的迹象。为了尽可能延长这些患者的生存期,约翰霍普金斯Sidney Kimmel癌症研究中心的肿瘤学家Julie Brahmer在这六位患者的治疗方案中加入了一种免疫治疗药物——纳武单抗。在其他研究中,以纳武单抗治疗的非小细胞肺癌患者中有接近半数的生存期超过六个月,并且无肿瘤进展。Brahmer及其同事希望她们的六位患者接受nivolumab治疗后,能有三位至少生存六个月,或可能能够生存一年以上。而最终的结果是,五位患者生存期超过了最初的六个月;四年过去了,仍有两位患者生存。其中第三位死亡的患者死于之前治疗的并发症,死亡时并没有明显的肿瘤复发。由于该试验的样本量小,结果的成功不能排除偶然因素。但是能够改变表观基因组的药物阿扎胞苷和恩替诺特,确实可能会促使患者的免疫系统对免疫检查点抑制剂产生应答。这项试验第一次表明了这些药物的配伍能够显著改善患者的临床结果。联合使用不同的治疗药物对抗肿瘤的思路并不新颖。目前科研人员也正尝试将免疫治疗药物,如免疫检查点抑制剂与化疗或放疗等其他治疗手段联合使用。在2015年10月,美国FDA第一次批准了免疫治疗药物的联合治疗方案,即纳武单抗和伊匹单抗联合治疗黑色素瘤。这种联合方案相比单用要更为有效。而表观遗传学药物阿扎胞苷和恩替诺特与免疫治疗药物合用可能会更为有效,在未来几年中会有多项试验来验证这一想法——美国至少有七项,而在加拿大和欧洲有更多项试验正在监测免疫检查点抑制剂和表观遗传学药物联合治疗对抗实体瘤的效果。2015年10月,意大利锡耶纳开展了一项黑色素瘤患者试验。而在约翰霍普金斯,Stephen Baylin团队开始在卵巢癌患者中开展这方面的研究。而前述霍普金斯胸科肿瘤主任Brahmer的研究已进入2期阶段,目前正在Baltimore和加州大学洛杉矶分校招募NSCLC患者。在玛格丽特公主医院安大略肿瘤研究所,Daniel de Carvalho等人准备在多种肿瘤中试验免疫检查点抑制剂和表观遗传学药物合用的效果。表观遗传学药物简述对表观遗传学治疗和免疫治疗联合应用感兴趣的研究人员目前主要研究两大类表观遗传学药物。第一类是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,这类药物作用于包裹DNA的组蛋白上,通过控制DNA缠绕于组蛋白的松紧程度来发挥作用。组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化(去除乙酰基),使DNA更紧地缠绕在组蛋白上,从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症的发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能有选择性地恢复这些癌症抑制因子和其它抑癌基因的表达。目前FDA已经批准了三个HDAC抑制剂,均用于治疗罕见T细胞淋巴瘤。在约翰霍普金斯试验中加入的恩替诺特就属于这类药物。第二类表观遗传学药物是DNA甲基化抑制剂(DNMTi)。这类药物能够防止肿瘤细胞基因上被加入甲基。DNA甲基化能够沉默延缓细胞分裂的基因,因此可促使细胞增殖不受控制。阿扎胞苷和地西他滨是FDA已经批准的用于骨髓异常增生综合征的两种DNA甲基化抑制剂。虽然表观遗传学药物已经被用于血液肿瘤治疗,但是人们直到最近才开始关注这些药物对免疫系统的影响。一个早期的线索来自2014年的一项研究,荷有乳腺肿瘤或结肠癌细胞的小鼠对免疫检查点抑制剂没有明显应答,但是向免疫治疗方案中加入两种表观遗传学药物之后,80%以上的被治疗小鼠的生存期超过60天,期间没有明显的肿瘤发生,而未治疗小鼠体内则发生明显转移。联合应用的灵感2015年8月份发表的两项研究发现,低剂量阿扎胞苷能够激活细胞警告免疫系统防御病毒入侵的程序。一篇论文结果显示,去甲基化药物如阿扎胞苷能够刺激包括肿瘤细胞在内的人体所有细胞中良性逆转录病毒的表达,这使得肿瘤细胞更加具有免疫原性,吸引免疫细胞的能力更强。在另一项研究中,De Carvalho等人发现了相同的病毒反应。表观遗传学药物仅能较弱地刺激免疫系统,在没有免疫检查点抑制剂时,肿瘤依然能够抑制免疫应答。也就是说,虽然表观遗传学治疗已经使肿瘤细胞更具免疫原性,但是加入免疫检查点抑制剂去除免疫系统的“刹车”后,T细胞才能够攻击肿瘤细胞。一些研究人员认为DNA甲基化抑制剂(DNMTis)比组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂更适合与免疫治疗配伍。一些动物研究结果显示,HDAC抑制剂脱靶效应明显,因此副作用往往较重,包括疲劳和恶心等。甲基化抑制剂在血液肿瘤治疗的临床数据也更优于HDAC抑制剂,在一项2期骨髓异常增生综合征和急性髓系白血病试验中,对HDAC抑制剂产生治疗应答的患者百分率很低,但是对DNMT抑制剂产生应答的患者却达到40%。Baylin团队认为两种表观遗传学药物合用效果会由于一种药物单用,2011年研究以及其未发表的小鼠数据都支持这一观点。因此,他的团队计划开展NSCLC临床试验来比较不同药物合用的疗效:一种免疫抑制剂与一种DNMT抑制剂,或一种HDAC抑制剂,或与后两者合用。而Brahmer坚持采用“阿扎胞苷-恩替诺特-纳武单抗”这一在之前的研究中已显示良好效果的合用策略。联合用药方案的实施如果以上描述的合用策略被证实有效,那么临床医生可能不得不要重新定义治疗成功的含义。传统的治疗起效的标准——快速的肿瘤缩减,可能不再适合评价免疫治疗联合方案的效果。2011年,Baylin在约翰霍普金斯主持开展的临床研究显示,仅接受表观遗传学药物治疗的患者基本没有获益,仅有少部分患者的肿瘤可见明显缩减。另外,免疫治疗使肿瘤发生缩减之前,有时还能够观察到肿瘤的增大现象。其中六位患者——即本文开篇所述的Brahmer的六位患者开始接受免疫检查点抑制剂进行治疗,治疗效果如本文开篇所述令人振奋。这时研究人员开始提出表观遗传学药物能够使肿瘤细胞对免疫治疗更为敏感的设想。因此,相比肿瘤缩减,六位患者试验得出的“六个月无进展生存”可能更适合作为治疗成功的标准。当前,与免疫治疗联合应用的治疗方案还包括化疗、放疗及靶向治疗,这些药物作用方式与表观遗传学药物不同,但是也可引发免疫应答。当肿瘤细胞被放化疗杀死后,免疫细胞也被募集而来,引发类似自身免疫疾病中的炎症反应。表观遗传学药物相比放化疗更具有选择性,因为这些药物识别的表观遗传学标志物大多出现在肿瘤细胞中。这种选择性可能会减少自身免疫疾病样的副作用。按照Baylin的说法,具体的给药方案为,给予表观遗传学药物后间隔较短时间便给予免疫检查点抑制剂,表观遗传学治疗先使肿瘤细胞更具免疫原性,然后免疫检查点抑制剂去除免疫系统的“刹车”,最后免疫系统攻击肿瘤细胞。以上所述的所有联合治疗成功与否还需等待患者的临床结果,在未来一年中结果会逐渐明朗。Baylin说,他感到乐观的同时也感觉害怕,“在你没有看见真正的结果之前,一切都只是猜想。”希望在更多的患者中重复出在最初六位肺癌患者中取得的成功结果。

参考文献:Karen Weintraub. Take two: Combining immunotherapy with epigenetic drugs to tackle cancer. Nature Med, Jan 2016, Volume 22, Number 1.