癌症免疫疗法“最新综述”TOP8

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域。

近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜,也吸引了一大批制药企业加入这一领域,但包括检查点抑制剂、 过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期,Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述,共同探讨了推动免疫治疗发 展的方法。

Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination

5月4日,在线发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述指出,PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望,并且在其它癌症类型中也显示出了巨大的潜力。然 而,这些新型免疫疗法也带来了一些独特的不良反应,PD-1和CTLA-4抑制剂的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统,包括瘙痒、皮疹、恶 心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中,作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂的不良事件,旨在提供一些通用准则。[文献]

Adapting Cancer Immunotherapy Models for the Real World

4月19日,在线发表于Cell旗下Trends in Immunology上的这篇综述文章中,作者们讨论了患者差异如何影响癌症免疫疗法的疗效和毒性,以及如何根据不同的宿主环境在动物研究中更好的建模。

文章指出近期的小鼠研究表明,年龄、肥胖以及微生物群对癌症的天然免疫力以及响应免疫疗法的能力有深远的影响。尽管这一研究领域正处于起步阶段,但这些结 果足以支撑该研究方向,即人类癌症免疫疗法如何利用小鼠更好的建模。作者们认为,只有系统测试了各种不同类型的小鼠(年轻/年老、胖/瘦、携带不同微生物 群)才能真正揭开人类癌症免疫疗法的复杂性。[详细]

Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy

4月15日,在线发表于Nature Reviews Cancer上的这篇综述指出,尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批,且一些其它的免疫检查点正在临床验证中,但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。

文章强调,目前,除CTLA4和PD1抗体已经获得批准外,一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加,包括LAG3、TIM3、 B7H3(CD276)、CD39、CD73以及腺苷A2a受体。大多数这些免疫检查点的开发结合了PD-1通路抑制抗体。这其中的一些检查点与PD- L1共表达,为这类双重阻断疗法提供了依据。然而,由于相关的临床试验还处于早期阶段,还没有已经经验证的生物标志物可以用于预测哪些病人可以更加受益于 这种双重抑制疗法。[详细]

The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy

3月15日,在线发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述回顾了癌症免疫治疗的最新进展,讨论了这一疗法在未来癌症治疗中的角色,概述了组合方案潜在的治疗相关性。该综述主要介绍了 三方面的内容:单抗的免疫调节、CAR-T疗法以及联合治疗。文章详细总结了检查点阻断疗法以及CAR-T疗法涉及的多种新靶点。[详细]

Inducing stable reversion to achieve cancer control Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion

3月11日,在线发表于Nature Reviews Cancer上这篇综述中,作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程,总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗 等方式使免疫治疗效益最大化。这一综述分析了一些成功免疫疗法的共性,主要可分为以下三个因素:

1. 肿瘤相关抗原的选择,这取决于癌症的类型。在病毒诱导的癌症类型中,抗原也应该来自病毒;在其它起源的癌症类型中,应选择neo-antigens(源于肿瘤细胞的突变)。

2. 创建一个能够诱导产生正确免疫细胞的平台,包括产生比例平衡的效应细胞(CD4/CD8+)以及记忆T细胞。

3. 成功的免疫治疗是靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略,这可以通过特定的联合治疗实现,比如联合化疗、检查点抑制剂等。[详细]

Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations

3月11日,在线发表于Nature Reviews Drug Discovery上的这篇综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史,包括成功的因素;概述了新药研发的注意事项,总结了自2011年发展起来的三代免疫 疗法,说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。[详细]

The Basis of Oncoimmunology

3月10日,发表于Cell上的这一综述中,作者讨论了癌症免疫响应的组成、基于TH2的抗癌疗法、T细胞免疫靶向治疗、微生物在调节系统癌症风险和响应治疗中的作用以及肿瘤免疫治疗模式等内容。[详细]

Anti-CD73 in Cancer Immunotherapy: Awakening New Opportunities

2月4日,在线发表于Cell旗下Trends in Cancer上的这一综述讨论了CD73与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系,强调了这一分子作为药物靶标的潜在价值,并表示CD73有望成为个性化癌症治疗中的新生物标志物。[详细]

四项最新进展

近期,除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外,癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展,其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广泛的 关注。5月19日,发表在Science上的一项研究中,科学家们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤,但其他人的免疫细胞也许可行。

研究人员测试了是否相同的neoantigens能够被来源健康捐赠者的T细胞识别。让人惊讶的是,这些捐赠者来源的T细胞能够检测出非常多患者T细胞不 能识别的neoantigens。领导该研究的Ton Schumachervia表示,依据这些捐赠T细胞使用的受体可以工程改造患者自身的T细胞,使它们能够检测到癌细胞。[详细]

5月23日,发表在Nature上的一项研究中,科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例的测序结果,发现这些变异有望被用作癌症患者的生物标志物。[详细]

3月24日,发表在Cell杂志上的一项研究中,研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组,以期鉴定出影响患者对PD-1疗 法敏感性或抵抗性的因素。结果发现,整体高突变负荷与改善生存相关,响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。[详细]

3月3日,发表在Science杂志上的一项中,由英国伦敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的neoantigens携带了癌症发展最早期的突变,且在所有肿瘤细胞中都有表达,而不是某个子集。

Cell综述:为何“癌症免疫疗法”只对部分人有效?

Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma

上周,笔者分享了Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇CAR-T疗法相关综述,文章总结了该疗法在研的血液学肿瘤和实体肿瘤相关靶点,讨论了改善这一疗法的6大途径,并强调了在实现最大抗肿瘤效力的情况下平衡安全性需考虑的3方面因素。今天,为大家介绍一篇Cell子刊上发表的免疫检查点阻断疗法相关的最新综述。

近 几年,免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中取得了惊人的治疗效果,现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日,Cell旗下Immunity杂志(最新 影响因子24.082)发表了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。

作者们总结了癌细胞自主因 素、肿瘤微环境因素以及宿主相关因素如何在癌症治疗时影响免疫检查点阻断疗法,使其呈现出多样化的响应。此外,文章还讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的 互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据。作者们提出了一个概念,即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果。

免疫检查点疗法进展回顾

过 去十年中,癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中,免疫检查点阻断剂(Immune-Checkpoint Blockers,ICBs)是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有广泛的生物活性,且反应持久。根据目前的临床结果,免疫 检查点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。

引言中,作者们回顾了CTLA-4、 PD-1/PD-L1抗体的作用机理和发展历程。截止到目前(作者统计时),FDA批准的ICBs共4个,分别为,1)ipilimumab:CTLA- 4单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤;2)pembrolizumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤以及PD-L1阳性晚期转 移性非小细胞肺癌;3)nivolumab:PD-1单抗,用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性非小细 胞肺癌以及晚期(转移性)肾细胞癌;4)atezolizumab:PD-L1抗体,用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

然 而,尽管这类抗体对癌症治疗起到了很强的改善作用,但不可忽视的是,大多数患者未能响应ICBs,甚至因为免疫相关不良事件(immune- related adverse events,irAEs)的发生必须停止治疗。对于ICBs来说,虽然一些数据证实了它前所未有的实力,但截止目前的临床数据显 示,ipilimumab治疗的患者响应率约为15%;而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少超过40%,且其中有大量的部分应答。因 此,有2个重要的问题需要解决:1)为什么患者响应ICBs会产生一定程度的异质性;2)ICBs如何才能将覆盖范围扩展到多数癌症患者群体中?

为何产生耐药性?

Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy(图1)

作 者们认为,从某种程度上来说,通过进一步深入理解和研究肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的免疫调节机制,这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有很多因素能够抑制ICBs的治疗活性,如 Treg细胞、髓系来源抑制细胞(MDSCs)以及IDO(indole 2,3-dioxygenase)的活性;同时,一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效,包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及 MHC-I类分子表达下调等。

事实上,肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法结果的唯一因素(图1)。一些新证据表明,癌症免疫疗法还受到影响 免疫系统功能的宿主相关和环境因素的影响。在这一综述中,作者们汇总了这些较少被考虑到的、有可能决定免疫检查点阻断疗法成败的肿瘤外在(tumor- extrinsic)因素。同时,鉴于一些新的发现,他们特别注意到了肠道微生物群的免疫调节潜能。

正文中,作者们 以大量的文献分别从TME(第一部分)、癌细胞自发机制(第二部分)两方面解释了免疫检测阻断疗法的耐药性。具体来说,TME部分相关的内容包括免疫调节 通路、Th1和 Tc1趋化因子分泌的表观遗传沉默以及I型干扰素信号的重要性;癌细胞自发机制部分介绍了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容。

Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses(图2)

第 三部分内容介绍了导致不良免疫疗法响应的宿主相关因素,如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性感染背景。第四部分内容中,作者们强调了 肠道微生物组对成功的癌症免疫疗法的重要性,分析了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响,并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关,未来有希望能够通 过进一步研究解决这一问题(图2)。

Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients(图3)

第 四部分内容(图3)汇总了改善免疫检查点阻断疗法覆盖范围的新途径。一方面,作者们介绍称,可以利用现有的治疗手段帮助扫除免疫疗法的障碍;另一方面,他 们再次强调可以通过操纵微生物组扩大ICB的治疗范围;此外,文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”概念。

结论

大 量肿瘤或宿主相关的因素通过不同的方式组合决定了ICB抗癌疗法临床响应的异质性。近几年,科学家们通过将ICBs结合各种辅助疗法,改善其持久性、疗效 等属性,以期降低这种异质性。其中,有很多途径成功了,尽管通常毒性也会随之增加。值得注意的是,操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们还认为, 饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及特殊菌株(oncomicrobiotics)或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略,用以支持肠道免疫力,刺激 有效的抗癌免疫监视。

 

Mutation per Mb DNA was calculated by dividing the total number of somatic SNVs and indels overlapping with the coding regions and essential splice sites by the total number of coding bases suf ciently covered (≥3× in tumor and ≥10× in matched normal samples) by sequencing data.

抗PD-1免疫治疗获得性耐药新发现

近年来,促进免疫系统防御肿瘤细胞的抗癌药物,如百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda,给全世界的癌症患者带来了莫大希望,它们能介导 持久的病情缓解,甚至可能攻克某些癌症。与此同时,一块乌云也悬挂在肿瘤免疫疗法领域的上空:研究人员发现,某些患者可能在首次用药时有良好反应,但他们 的癌症在一段疗效期后会复发。
近日,美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angles)的研究人员首次探明了晚期黑色素瘤是如何对免疫疗法产生耐药性的。这项主要由美国国家癌症研究所资助的研究,以论文形式发表在了最新一期《新英格兰医学杂志》上。

Antoni Ribas博士

我 们对本研究的领导者并不陌生,他就是享誉盛名的加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫学项目主任Antoni Ribas博士,他曾是抗PD-1药物Keytruda(pembrolizumab)大型1期临床阶段试验的主要研究者。作为一种免疫检查点抑制 剂,Keytruda结合T细胞上的PD-1分子,激活被压制的免疫反应,增强机体本身的免疫功能来防御肿瘤细胞。他对这项题为“Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma”的研究评论说:“这将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗。”

PD-1信号通路抑制免疫反应

据估计,40%左右的晚期黑色素瘤(最致命的皮肤癌形式)患者会最初对免疫疗法有反应,但是四分之一的病人会在三年治疗期间内复发。

复发的晚期黑色素瘤细胞

加 州大学洛杉矶分校的研究人员搜集了复发病人的黑色素瘤活体组织切片,并且分析比较了Keytruda治疗前后肿瘤细胞的全基因组序列。其中,有一个病人的 肿瘤细胞已经失去了一个称为B2M的基因,它编码“抗原提呈蛋白β2-微球蛋白”(antigen-presentingproteinbeta-2- microglobulin),于是改变了免疫系统识别癌细胞的方式。另外两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,限制了免疫系统杀死癌细 胞的能力。

全基因组分析肿瘤细胞,筛选突变基因

虽然这些患者使用Keytruda治疗,Antoni Ribas博士认为结果可以推广到所有的PD-1相关疗法。他还表示,鉴定耐药机制可能有助于解释为什么有些患者不对免疫疗法有任何响应。
“如果我们深入了解耐药机理,我们也许能够设计更好的治疗方案。还需要做很多工作来研发靶向这些突变的药物。”
的确,精准医疗的精髓就在于深入了解每个病人的具体遗传背景,设计最个体化的医疗方案来最快、最准确、最安全有效的预防治愈病患。我们非常高兴看到日新月异的科技发展,推动全世界人民更美好的生活质量。
参考资料:
[1] UCLA study finds why some cancers stop responding to immunotherapy
[2] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma- the New England Journal of Medicine
[3] UCLA官方网站

近日,美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的新机制。该研究发表在了 最新一期《The New England Journal of Medicine》上。该研究通过搜集黑色素瘤病人治疗前及复发后组织标本,采用全外显子测序技术,分析比较了pembrolizumab(anti- PD-1)治疗前及复发耐药后肿瘤细胞的全基因组序列。结果分析发现两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷,第三个患者则出现B2M基因突 变。研究进一步表明前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用,而后者则主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一新的发现对于未来攻 克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据,同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。

该研究从15例接受pembrolizumab治疗并出现局部缓解及复发进展的黑色素瘤患者中筛选出4例患者,对其治疗前及复发耐药后肿瘤标本进行全外显 子测序。作者首先对4例筛选患者不同治疗时段(baseline,activeresponse 和relapse)的肿瘤标本进行相关免疫分子检测。结果提示基线状态下PD-L1与CD8+ T细胞主要共定位存在肿瘤外侵边缘,当肿瘤获得有效控制时则主要表现为CD8+ T细胞明显增多,而当肿瘤出现复发进展时,肿瘤细胞PD-L1表达阴性,肿瘤边缘的巨噬细胞及基质细胞PD-L1表达阳性。不同治疗时间点PD-L1及 CD8表达的动态变化也反应了机体免疫微环境发生了相应改变。          作者通过分析肿瘤标本测序结果发现1号患者及2号患者复发后肿瘤标本分别存在JAK1及JAK2基因突变,且都同时伴有相同染色体杂合性缺失 (Lossof heterozygosity,LOH)。作者进一步从体外细胞实验探讨了JAK1/JAK2基因功能缺失对机体免疫抗肿瘤反应的影响。结果分析复发后黑 色素瘤细胞株M464(JAK2突变)与基线黑色素瘤细胞株M420相比,Interferon(IFN)-γ信号通路(JAK2/STAT/IRF1) 失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。
体外增殖实验也发现,相比M420(基线,JAK1/JAK2野生型),使用IFN-γ刺激不能抑制M464(JAK2突变)细胞的增殖能力,而另一株复 发后黑色素瘤细胞株M407(JAK1突变)对IFN-α/β/γ刺激均不敏感。这一结果进一步明确了JAK1/JAK2基因突变直接导致了肿瘤细胞对 IFN的杀伤作用不敏感,从而促使肿瘤细胞对PD-1抑制剂的耐药抵抗。         3号病人复发肿瘤外显子测序表明存在B2M基因的突变,B2M是MHC-I分子的组成部分,在免疫治疗抗原提呈过程中发挥重要作用。以前多项研究也 早已表明B2M基因缺陷是免疫治疗获得性耐药的一个重要机制。且该例患者基线及复发肿瘤MHC-II均表达阴性,提示在MHC-I功能缺陷的状态下 MHC-II分子也不能发挥代偿作用。因此,B2M基因的突变可能是导致该患者出现anti-PD-1耐药的主要原因。        在今年3月份《naturecommunication》杂志上同样发表了一篇关于免疫治疗获得性耐药的文章,该文从另一个角度阐述了免疫治疗获得 性耐药机制——TIM3“旁路激活”。目前关于免疫治疗耐药机制的讨论成为继EGFR-TKI耐药之后又一大热门话题。归纳讨论结果主要集中在以下三部 分:(1)非PD-L1的其他抑制性checkpoints继发性过表达;(2)抗原提呈信号通路异常;(3)T细胞活化及杀伤功能异常。        考虑到本研究纳入的样本量过少,是否可以从结论推至大众还无从说起。期待未来纳入更多此类患者,包括不同瘤种、不同免疫治疗耐药模型以便更深入探讨 免疫治疗的耐药机制,进而开发新一代的针对获得性耐药的免疫治疗药物。