Lancet:抗HER2合用方案可作为结直肠癌的一二线治疗方案?

近期HERACLES和MyPathway basket两项临床试验表明,曲妥珠单抗与拉帕替尼(或帕妥珠单抗)合用抑制HER2在结直肠癌中的治疗效果优于标准化疗方案。目前已经提出是否能够将曲妥珠单抗合用方案作为结直肠癌的一二线治疗方案,相关试验正在进行当中。不仅如此,联合抑制EGFR和HER2-4的用药方案也显示出良好的前景。

晚期结直肠癌预后差,亟待出现更有活性的药物。HER2是结直肠癌中一个较为理想的靶点。在患者来源的移植瘤模型或HER2扩增的转移性结直肠癌模型中获得的临床前数据显示,曲妥珠单抗和拉帕替尼合用有较好的应用前景。在HERACLES这项2期临床试验中,Andrea Sartore-Bianchi等研究人员分析了曲妥珠单抗与拉帕替尼合用在有HER2扩增或过表达的难治性结直肠癌患者中的效果。Sartore-Bianchi等人筛选了914位化疗难治性且KRAS野生型结直肠癌患者,在其中鉴定出46位HER2阳性患者,最终招募27位合格患者进行本项研究。其中,8名患者(30%)出现客观缓解(这是在过往难治性患者中所报道的最高比例),一名患者(4%)达到完全缓解,20名患者(74%)或为完全缓解,或为部分缓解,或达到疾病稳定状态。治疗反应持续时间中位数为9.5个月,无进展生存期中位数为5.2个月,总生存期中位数为11.5个月。这项试验结果发表于在Lancet Oncology上。

尽管这项试验的样本量较小,其结果还是很有突破性的,显示了HER2是结直肠癌治疗的一个理想靶点。这项结果与MyPathway basket试验的数据一致。MyPathway basket试验是在HER2、BRAF、EGFR或hedgehog阳性的难治性结直肠癌患者中进行的。研究人员给予13名患者曲妥珠单抗(靶向HER2)和帕妥珠单抗(抑制HER2-HER3二聚作用和HER2激活)合用,结果与HERACLES试验结果相似。这两项试验结果表明,将曲妥珠单抗与拉帕替尼或帕妥珠单抗合用抑制HER2的治疗效果优于标准化疗方案。尽管样本量较小,这些数据为HER2扩增或过表达的结直肠癌患者提供了一种新的常规治疗标准方案:将anti-HER2(曲妥珠单抗或拉帕替尼)与anti-HER2-3(帕妥珠单抗)或anti-HER1/EGFR(拉帕替尼)合用对于结直肠癌治疗是一个十分有效的策略。

在得出以上令人鼓舞的结论的同时,还存在几个问题需要解释或进一步研究。

首先是联合方案如何选择的问题。临床前数据表明,RAS突变肿瘤中的HER2过表达可能性较小。由于拉帕替尼可抑制HER2和EGFR,而帕妥珠单抗不能抑制EGFR,因此曲妥珠单抗与拉帕替尼合用,相比与帕妥珠单抗合用可能在KRAS突变的患者中有更好的效果。目前来讲,曲妥珠单抗与拉帕替尼合用是较好选择,但是帕妥珠单抗可能是一个毒性较低的备选药物。

第二个问题是anti-HER2治疗是否应该作为一二线治疗方案。西妥昔单抗治疗无效的患者(无论是否有KRAS突变)均对anti-HER2补救疗法敏感,因此曲妥珠单抗的联合用药方案应该放在EGFR抗体之前考虑,甚至可以作为一线治疗方案。例如在MODUL试验中,氟尿嘧啶和曲妥珠单抗及帕妥珠单抗合用被用作一线维持治疗方案。

第三,HERACLES试验显示,曲妥珠单抗合用治疗在HER2免疫组化评分超过3分的肿瘤中更有效。但即便是在HER2表达较低的患者中,曲妥珠单抗合用也会显示出治疗效果。因此, HER2评分2+或3+的患者应该接受靶向HER2治疗

第四个问题是,HERACLES试验的研究人员给出了HER2阳性的诊断标准,应该采用这个标准来判断可能会从曲妥珠单抗联合治疗中受益的患者。

第五,选择anti-HER2治疗方案之前是否还需要重新取材检测HER2。回顾性分析数据和HERACLES试验结果显示,原发肿瘤和转移灶的HER2状态有很好的一致性,因此重新取材可能没有必要。如果需要检测的话,液体活检可能比较适用于这种情况。

最后一个问题是,anti-HER2治疗的后续研究还有哪些?随着Anti-HER2治疗可以作为常规的补救疗法,靶向HER3以及联合靶向EGFR和HER2-4的试验也在进行当中。HER3在结直肠癌中的表达较为常见(大约占75%),使其成为一个受到关注的靶点。NCI-NSABP FC7试验正在研究来那替尼(影响EGFR、HER2和HER4的酪氨酸激酶抑制剂)和西妥昔单抗合用的疗效,初步显示效果良好,且不受RAS突变的影响。临床前和早期临床数据均显示,联合抑制EGFR和HER2-4的方案有良好的前景。

Targeting HER2: precision oncology for colorectal cancer. Lancet Oncol 2016. Published online April 20, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30039-0.

Advanced colorectal cancer still has a poor prognosis and more active drugs are urgently needed. HER2 was investigated as a target in colorectal cancer in two early trials of trastuzumab plus chemotherapy as first, second or third line therapy, which produced interesting but conflicting results.1,2 In The Lancet Oncology, Andrea Sartore-Bianchi and colleagues3 present the results of the HERACLES trial, the first phase 2 trial in patients with refractory colorectal cancer and HER2 amplification or overexpression.