【秦叔逵教授】阿昔替尼中国临床试验PI谈新一代肾癌靶向药物

肿瘤资讯: 秦教授,作为中国肿瘤治疗的顶级专家,您是否可以先给我们介绍一下目前国内肾癌的诊疗现状?

秦叔逵教授:肾 癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是肾脏最常见的恶性肿瘤。当然就全身而言,它的发病率还不是特别高,只占了2%~3%,或者有人说1%~2%,但是近年 来,肾癌的发病率有增高的趋势,这也是与我们诊断、治疗水平的提高有一定的关系。肾癌在全球虽然不是高发疾病,但是它的临床表现非常复杂,治疗上也比较棘 手,因此近年来引起国内外广泛的重视。它的早期症状不典型,或者不明显,到出现一些明显的症状,比如血尿、肾脏包块或者一些肾外表现的时候,往往已经进入 中晚期。所以有30%~40%的病人在一开始发现的时候已经有远处的转移。另外还有相当一部分病人,或者说还有30%~40%的病人在手术以后还会产生复发和转移。因 此在肾癌的治疗过程中,局部的治疗,包括手术、射频、还有放疗固然是非常重要的手段,但是全身治疗应该说近年来受到广泛的重视,不可或缺,特别是分子靶向 治疗有了很大的进展。肾癌过去在全身治疗中主要是用细胞因子治疗,我们大家非常熟悉的有大剂量的白介素-2,还有干扰素治疗,但是细胞因子治疗毒性比较 大、代价比较高,而有效率比较低,生存活率有限,因此近年来非常重视新一代的分子靶向药物的治疗。肾癌分子靶向治疗的研究如火如荼,层出不穷,在所有的实 体肿瘤当中应该是进展最快、研究最充分的一种肿瘤。我们现在所有的有8~9种常用药物,包括索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼(英立达)、依维莫 司、m-TOR制剂、帕唑帕尼等等。在肾癌的治疗当中,分子靶向治疗发挥着非常重要的作用,它现在不仅仅应用于一线的治疗,同时也可以用于二线和三线的治 疗。

肿瘤资讯: 阿昔替尼作为抗VEGF的口服TKI药物,它的作用机制和其他的抗VEGF TKI有什么区别?

秦叔逵教授:应该说总体的作用机制是一致的,只是它的靶点更加集中。索拉非尼通常被认为是多激酶抑制剂,有双通道作用,一方面针对抗血管生成,另一方面对肿瘤细胞有直接的抑制作用,这个作用在阿昔替尼也是如此。但是阿昔替尼更加集中于VEGFR受体,所谓的VEGFR-1、2、3,针对这些受体,特别是针对VEGFR2、3,它的作用非常强,因此它是高度选择性的,同时是强效的抑制。这样的话,一方面疗效突出,另一方面对其他的靶点的作用比较弱,带来的副作用就比较少。

肿瘤资讯: 您如何评价AXIS研究?和传统的肾癌靶向药物索拉菲尼比较,阿昔替尼有什么在疗效和副反应上有什么优势?

秦叔逵教授:AXIS是一个全球的,或者说国际多中心的临床研究,主要用于在既往系统治疗失败的肾癌患者使用阿昔替尼治疗,它的对照组是索拉非尼。与索拉非尼相比,它的客观有效率、生存活率,特别是PFS、OS都有了明显的改进。同时它的副作用相对比较低,患者能够坚持服完全程,耐受性比较好,安全性比较好,因 此这个试验已经得到全球的公认,也被写进了很多国际的指南,包括NCCN指南、国际很多学会有关肾癌治疗的指南当中。我们国家这次能够批准阿昔替尼(英立 达)这个药物的上市,主要的依据其中之一也是AXIS研究,当然还有另外一项,就是我们国内的一个多中心注册临床研究。

肿瘤资讯: 作为阿昔替尼中国注册研究的PI,您如何解读阿昔替尼的国内注册临床研究结果?阿昔替尼在中国肾癌患者中使用的疗效和安全性如何?

秦叔逵教授:坦 诚的说,我并不是肾癌领域的专家,我只是个肿瘤内科医生,而且我的主要方向是针对消化道肿瘤。但是前几年,我们的分工并不那么明确,相比肾癌的发病也比较 低,当时国内肿瘤界主要从事肾癌诊断治疗的专家相对比较少,现在有了一些专家,特别是像北京大学肿瘤医院的郭军教授,还有中科院肿瘤医院的马建辉教授,他 是个外科专家,但是对于肾癌的内科治疗也非常熟悉。现在(从事肾癌诊断治疗的专家)比较多了,所以这个研究其实我们当时做注册研究的时候,得到了那彦群教授、金杰教授、叶定伟教授这些泌尿外科专家的大力支持和帮助。这 个研究基本上是与国际上多种研究AXIS的研究是一致的,当然我们入组的例数少一点,204例,它主要是考察在我们中国人群的肾癌患者当中阿昔替尼的有效 安全性,应该说我们完全重复出了AXIS这个研究的结果,同样表明在无论是PFS还是客观有效率当中,我们都是与对照组索拉非尼相比,阿昔替尼(英立达 ®)有了明显的进步。当然,由于例数的问题,我们的PFS的全组的统计学差异在临界值,但这个是我们当时与国家CFDA沟通过的,因为在200多例研究的 人群当中,我们希望能得到一个明显的趋势,而不是完全要重复国外的结果。更重要的是我们获得了国内患者的安全性数据,充分地证明这个药物不仅是对全球,特 别是西方的肾癌有效,对东方的肾癌,对我们中国的肾癌,阿昔替尼也是有效的和安全的,耐受性比较好。

肿瘤资讯: 未来,您最希望看到阿昔替尼在哪方面的临床研究结果?是肾癌一线?还是联合其他靶向药物?或者是其它的瘤种?对广大临床医生使用这个药物,有什么建议和和注意事项?

秦叔逵教授:首 先,阿昔替尼得到国家CFDA的批准,对于我们国内的肾癌患者无疑是个福音。当然在它的应用过程中,我们医生也要不断地总结经验去提高它的安全性和耐受 性。我们参加过这个研究,总体感觉阿昔替尼的耐受性和安全性还是比较好的。相比前面的几个抗血管生成抑制剂来说,它的靶点比较集中,有高度选择性,所以副 作用、毒副反应比较低,因此在临床上我们主张患者应该持续使用直至病情进展或者出现不可耐受的毒性。第二,抗血管生成抑制是放之四海皆准的真理,也就是几 乎所有的肿瘤在它发生发展的过程都有血管生成。肿瘤组织血管的生成第一是带来营养物质,第二是带走代谢废物,第三个是转移和播散的途径。因此抗血管生成对 于绝大多数肿瘤来说都是非常重要的一个治疗策略。我们在应用这个阿昔替尼治疗肾癌的同时,其实国外他们这个研发生产的辉瑞公司已经做了一些其他瘤种的研 究,那么我想在未来可能在这方面还会加强研究。肾癌是他们上市第一个适应症,特别是在中国,但是未来在其他的肿瘤,特别是比如血管的肿瘤上还可以去做一些 工作。当然,一个新药在其他瘤种或者说不同瘤种当中能够取得成功,不仅仅在于药物本身,临床试验的设计、临床试验过程的质量的控制,这些都非常重要。所以 我们期待它在其他肿瘤方面能够做出些工作。

莫树锦:血液cfDNA检测在肺癌领域的应用

 

肿瘤资讯: 最近两年液态活检是肿瘤分子诊断领域的一个热点,您对此方面的进展有何看法?在临床中如何应用?目前国内外相关检测的应用现状如何?

莫树锦 教授:大家好,我是香港中文大学的莫树锦教授,我的主要的研究是肺癌(方向)。

今 天跟大家讨论的就是在肺癌领域方面,我们如何用cfDNA作为诊断治疗的确定方案。我们知道,每一位病人他的血液里面总有一点跟肿瘤有关系的DNA,我们 可以从这个DNA里面知道很多不同的东西,最主要就是EGFR突变的问题。我们已经知道EGFR突变作为一线治疗来说是很重要的事情,但是不是每一个病人 都可以有组织样本来作为EGFR分析之用。可是每一个病人总有他的血液,用血液分析很方便很快。从差不多10年前开始,我们有不同的cfDNA的研究,我 们用不同的方法,包括ARMS技术,包括最近的Digital PCR,还有BEAMing。不同的方法有不同的敏感度,但是大致来说敏感度有70%~80%,但是最重要的还是特异性,就是准确度95%以上。最近有一 个meta分析,有17个不同研究,3000多个样本,他们发现总体敏感度是60%~65%,但是特异性有95%以上。我的想法就是现在已经有可能用 EGFR突变的方法,就是用cfDNA作为测量EGFR突变的方法。但是另外还有一个很重要的问题,就是每一位病人用了EGFR-TKI之后一定有机会可 能有抗药,抗药的情况下,50%~60%的病人有T790M的耐药突变,有突变的时候怎么办?可不可以找的到?当然是在已经有第三代药物AZD9291跟CO-1686很快在美国上市了,但是我们一定要先确定病人是否有T790M才可能使用药物。但是很多时候我们找不到组织样本。当然,在血液方面我们有不同方法,Digital PCR跟BEAMing Digital PCR已 经有一定的把握可以测到T790M突变。我最近的一个研究就是从IMPRESS Study里面做的。IMPRESS Study主要就是对吉非替尼有抗药以后,有多少病人有T790M突变,我们发现54%的病人在IMPRESS研究里面是有突变的。还有奇怪的是,有 T790M突变的病人和没有T790M突变的预后是不一样的,没有T790M突变的病人里面,如果我们同时使用吉非替尼和化疗可能把PFS延长,但是有 T790M突变的病人使用联合疗法就没有用了。从tigerx的研究里面,我们发觉敏感度有80%以上。所以将来,我们的病人不单是开始的时候要用基因检 测作为诊断依据,还有就是他们有抗药的时候还要用基因检测看T790M突变到底有没有。

好 了,说完EGFR突变的问题,那么ALK突变病人的怎么办呢?有5%的病人有ALK突变,我们按他们ALK突变的情况来看,确定他可不可以用一线抗ALK 药物。现在来说,一方面ALK突变的发展还是慢一点,但是我们已经有用(NGS)Next GenerationSequencing的方法来确定有没有ALK突变。另一方面来说,已经有不同的平台,比方说美国的gerlian free16已经把ALK放上去,另外中国的贝瑞和康已经有新的方法可以从血液来确定是否有ALK和ROS-1突变。所以将来我们可以发现不单是EGFR、ALK,还有用NGS来看其他不同的因子,包括ROS-1、BRAF、cMet和KRAS,基因诊断对我们对病人的诊断是很有用的。

我们现在是一个精准医学的年代,不单是在组织学,在肿瘤上,还有在cfDNA上面,谢谢大家!

视频见证:人体免疫细胞杀死癌细胞的过程

“在我们的身体内潜伏着一支军队,它们是连环杀手,它们的职能是一次又一次的杀戮。”这可能像你在电影预告片中听到的景象。事实上,这是英国剑桥大学医学院的主任Gillian Griffiths说的,她说的并不是科幻小说中的情节,而是一种真实存在免疫系统中的免疫细胞。

《人体免疫细胞杀死癌细胞的过程》,该研究发表在2015年5月19日出版的免疫学杂志上,视频中橙色的是细胞毒性T细胞(cytotoxic T cells),蓝色的是癌细胞;称为cytotoxic T cells(细胞毒性T细胞)的是癌细胞的刺客,每个大约有人类头发直径的十分之一,并且在我们的身体内不断地巡逻找出并杀死癌细胞或者感染了危险病毒的细胞。

视频:《人体免疫细胞杀死癌细胞的过程》

罗氏PDL1抗体Atezolizumab联合化疗突破性进展

Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体,就是大家以前说的MPDL3280A,也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已 久,因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小,尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外,ASCO2015公布的数据显示,Atezolizumab联合铂类 化疗针对NSCLC的效果非常好,ORR达到惊人的67%,而且不受PDL1表达的限制。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对 三阴性乳腺癌的数据,再次震惊,ORR到了70%。简单总结一下这两个临床。

Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌—ORR 67%
这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者,分成三组:
C组:Atezolizumab+卡铂+紫杉醇,8名患者;
D组:Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞,14名患者;
E组:Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇,15名患者。
81%非鳞癌,19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期,之后继续Atezolizumab 单药直到进展。

最后评估了30位患者的效果:总ORR是67%,C组60%,D组75%,E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系,联系到之前公布的3280 单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达,这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用:恶心,乏力,便秘。3280相关的副作 用:贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。

原文:http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_148182.html

Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌—ORR 70.8%
一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好,17名患者的肿瘤缩小,总的ORR 是70.8%(被证实的ORR是40.1%)。针对转移的TNBC,用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治 疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外,一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应,大名鼎鼎的假进展吗?副作 用:40.1的患者会有三级的中性粒细胞减少,9%会有血小板减少,6%的会有贫血。基于这些,罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比 安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床(NCT02425891)。

参考:
http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA
http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc
期待Atezolizumab上市,期待PD-1联合靶向的数据,期待更突破新的联合治疗。

国内首个免疫治疗PD1药物-百时美施贵宝(BMS)Nivolumab Ⅲ期非小细胞肺癌临床试验

中山大学肿瘤防治中心于12月9日召开“临床试验项目启动会”的海报,项目名为Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验。
百时美施贵宝(BMS)的PD1免疫肿瘤药物Nivolumab在国内的Ⅲ期临床试验即将开始,建议肺癌患者去各省肿瘤医院咨询入组事宜。
研究题目:
Nivolumab对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的Ⅲ期临床试验
适应症:非小细胞肺癌
联系方式:
中山大学肿瘤防治中心 广州市东风路651号 张力主任医师 电话:86-020-87343458 email:zhangli@sysucc.org.cn 邮编:510060
联系方式:吉林省肿瘤医院 吉林省长春市湖光路1018号 程颖主任医师 电话:86-0431-85871902 email:jl.cheng@163.com 邮编:130012

国内参与机构:
中山大学肿瘤防治中心 张力 中国 广东 广州
吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林省 长春市

1.  试验药物简介
PD-1抗体(programmed death1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是百时美施贵宝(BMS)研发的Nivolumab。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。
2.      试验目的
在 以前用含铂剂化疗失败的晚期或转移性NSCLC受试者中,比较nivolumab组与多西他赛组的总生存期,客观缓解率和无进展生存期。评价 nivolumab组与多西他赛组重度不良事件(3级和4级)的发生率。根据肺癌症状量表评价结果,评价nivolumab组与多西他赛组到12周时疾病 相关症状有改善的受试者所占的比例。
3.       试验设计
试验分类:     安全性和有效性
试验分期:     III期
设计类型:     平行分组(试验组:PD-1,对照组:多西他赛)
随机化:         随机化
盲法:         开放
试验范围:     国际多中心试验
试验人数;   450
4.       入选标准
1       组织学或细胞学确诊为NSCLC、并且有IIIB期/IV期肿瘤(按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册 (InternationalAssociation for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology)第7版判断)或多模式治疗(放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病)后复发或疾病进展的受试者。
2       受试者必须在以前用一种含铂剂二联化疗方案治疗晚期或转移性肿瘤期间或以后发生了疾病进展。?接受维持治疗(是指用含铂剂二联化疗方案后无进展者接受的治 疗)并发生了进展的受试者适合入选。?       使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后6个月内发生了肿瘤复发或转移的受试者适合入选。?       给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用铂剂二联方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了进 展的受试者适合入选。
3       按照RECIST 1.1标准(附录2),受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量病变。肿瘤影像学评价在随机分组之前的28天内进行。 a)        目标病灶可以位于以前放疗过的区域,只要证实(影像学检查)该部位有疾病进展。
4       ≥18岁的男性和女性
5       ECOG体力状况评分≤1
6       必须有一份经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织块或至少10张未染色的肿瘤标本切片(如果BMS医学监查员批准,可提交不到10张未染色切 片)必须在中心实验室进行生物标志物评价(肿瘤标本可以是存档或近期的标本)。为了进行随机,将受试者分为PD-L1阳性、PD-L1阴性或PD-L1无 法评估。活检标本应该是切除的标本、切取的标本或空心针穿刺标本。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物的 审阅和随机化。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。
7       随机分组之前,以前对非CNS病变进行的姑息放疗必须已经完成至少2周。强烈建议,在基线期存在有症状的肿瘤病灶且可能需要在随机分组后4周内进行姑息放疗的受试者,在随机分组之前接受姑息放疗。
5.       排除标准
1       受试者有癌性脑膜炎。
2       要排除有活动性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗,并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少2周恢复到基线水平 (与CNS治疗有关的残留体征或症状除外),则可以参加研究。此外,受试者还必须是不用皮质类固醇的受试者,或接受剂量稳定或逐渐降低的≤10mg/天的 强的松(或等价物)。
3       排除患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病的受试者。患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病(例如,白癜风、银屑病或脱发),或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。
4       随机分组之前的14天内有需要全身用皮质类固醇(剂量相当于>10 mg强的松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者,以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者,如果没有活动性自身免疫性疾病,则可以参加研究。
5       以前用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗。
6       以前用过抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CD137抗体或抗CTLA-4抗体治疗(包括ipilimumab或特异性作用于T细胞协同刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物)。
7       以前用过多西他赛治疗。
8       乙型肝炎病毒表面抗原(HBV sAg)或丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)阳性,说明有急性或慢性感染。
9       根据胸部X线检查、痰液检查以及临床查体,判断有活动性肺结核(TB)感染。前1年内有活动性肺结核感染病史的患者,即使已经治疗,也要排除;超过1年以前有活动性肺结核感染病史的患者,也要排除,除非证明以前所用的抗结核治疗的疗程和种类都恰当。
10     排除EGFR突变的受试者(不考虑突变类型)。必须对EGFR突变状态未知的非鳞癌受试者的EGFR突变状态进行检测(强烈建议采用基于PCR的检测方法)。如果EGFR突变为阳性,则排除受试者。
11     排除已知ALK易位的受试者。
12     既往在伊匹木单抗一线NSCLC研究CA184153中接受过盲态研究药物治疗(无论哪个治疗组)的受试者。在开放期前接受安慰剂治疗的患者可以入选。

“康新源千人行”案例分享:首位入组患者采用领星康新源结果,计划赴美接受抗PD-1免疫治疗

领星生物科技(上海)有限公司(以下简称“领星”)于9月16日在CSCO学术年会正式启动“康新源TM千人行”免费精准医疗临床路径推荐项目,吸引了众多医务工作者和肿瘤患者的关注。随着项目的推进,越来越多的医生了解到项目的价值并推荐患者参与其中,日前,首位入组患者已顺利完成全外显子组测序与临床分析解读,并在主治医生的指导下,决定接受领星推荐的精准医疗临床路径,并将在领星的帮助下赴美接受抗PD-1免疫治疗。

该患者为一名患有转移性结肠癌的中年女性,诊断时即已发现广泛的肝内转移,随后接受了结肠癌根治术,但肝内转移灶切除困难,故需在术后接受“奥沙利铂+卡培他滨+贝伐单抗”以控制转移灶的进展。

为了更有效地缩小甚至消除转移灶,患者在主治医生的推荐下入组了“康新源TM千人行”项目。测序结果显示,其原发肿瘤包含483个特异的基因突变,且突变个数较多;同时DNA错配修复基因(MMR)MLH3也发生了失活性突变;DNA损伤修复基因BRAC1失活突变,癌基因MET扩增,且肿瘤的染色结构不稳定,12.7%的肿瘤染色体组发生拷贝数改变。结合专业的肿瘤精准医疗临床解读,我们为患者进行了如下精准医疗方案的推荐:

1、 接受抗PD-1免疫治疗

解析:患者MLH3基因发生失活突变,该基因所编码的蛋白是DNA错配修复蛋白的一种,失活后将影响基因组的稳定性;且患者突变个数达到483个,远高于TCGA数据库中的肿瘤平均突变个数(65个)。有临床研究显示:存在错配修复缺陷的肿瘤患者可从抗PD-1治疗中明显获益;肿瘤特异突变越多的患者免疫治疗越有效。综上,提示其可能从抗PD-1免疫治疗中有较大的获益。

2、 接受抗Met靶向治疗

解析:Met蛋白的活化或过表达可促进肿瘤的血管生成、扩增、侵袭,并增强肿瘤细胞的抗凋亡能力;在肠癌中,Met蛋白的活化或过表达与侵袭转移高度相关。该患者的MET基因扩增,可导致Met蛋白的活化或过表达,提示其可能从抗Met靶向治疗中有较大获益。

3、 由于该患者所有RAS基因为野生型,可根据结直肠癌NCCN指南(2015版)用西妥昔单抗或帕尼单抗

主治医生在与领星的专家进行反复探讨后,最终推荐患者接受抗PD-1免疫治疗。目前这一领域的Nivolumab和Pembrolizumab两个药物已被FDA批准,虽然适应症不包含结肠癌,但这两个药物针对结肠癌的II期临床试验正在美国招募患者。同时,已有研究表明药物对高突变患者的有效性,例如,在2015年science关于肺癌抗PD-1免疫治疗的报道显示,突变数大于200的患者对Pembrolizumab有持久疗效的比例是83%,而突变数小于200的患者仅为22%。同时2015年NEJM与ASCO报道了,结直肠癌中PD-1免疫治疗效果与DNA错配修复基因(MMR)的失活密切相关。目前,领星的工作人员已经与美国临床试验负责人对接,若进展顺利,将协助患者尽快赴美国接受免疫治疗。

“康新源TM千人行”项目旨在为一千名大陆癌症患者提供免费全外显子测序及精准医疗临床路径推荐服务,项目发布期间不乏大量的咨询来电,在征得患者同意后,我们在此分享这个案例,希望能帮助各位医生及患者更为形象地了解我们的产品。领星也将同患者的主治医生一起对患者的后继治疗进行持续跟踪,并及时更新基于生物标记物指导的个性化靶向及免疫治疗数据,以提供最新的临床路径推荐。

NK细胞免疫治疗对比CAR-T技术

免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。其中在CAR-T免疫疗法 领域的先驱有诺华及Juno、Kite、Bluebird Celgene等;基于NK细胞为核心的技术平台以知名医生陈颂雄创办的NantKwest公司旗下的aNK、haNK和taNK闻名。
免疫疗法是利用免疫系统来治疗疾病的一种概念:包括基于T细胞、B细胞及自然杀伤细胞(NK)等免疫细胞疗法。目前在CAR-T免疫疗法领域,除诺华及 Juno外,其他跟进者包括Kite、基因治疗先驱蓝鸟生物(Bluebird bio)、生物技术巨头新基(Celgene),这些公司的细胞治疗技术皆是以T细胞为核心。
全球知名医生陈颂雄创办的NantKwest也在今年上市。根据该公司官网的介绍:其主要以自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)治疗为核心,拥有三大技术平台——aNK、haNK和taNK。众所周知,NK细胞不仅是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。
NantKwest,成立于2002年,总部在美国加州,原名Conkwest,上市前改为现名NantKwest,公司并没有产品获批上市,只有一个用 于癌症和传染病的在研药物刚完成了I期临床试验,且该公司只有11名员工,人均价值超过两亿美元,风头完全盖过研究CAR-T的诸公司。
aNK、haNK和taNK三大技术平台与当前备受追捧的CAR-T技术平台有何异同呢?

The aNK Cell是NantKwest的当家平台,也是后面两种平台的基础,,aNK(Activated Natural Killer)包括重要的“A-A-A”步骤,即Adhesion(粘附)——Activation(活化)——Apoptosis(凋亡)。
杀伤细胞抑制性受体在功能上类似于T细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1),都可以抑制细胞信号通路,PD-1通路的配体为PD-L1,后者是肿瘤细胞 的防身利器,CAR-T对实体瘤效果不佳,很大程度上就因为肿瘤细胞高表达的PD-L1抑制了T细胞活性。aNK不表达杀伤细胞抑制性受体( Killer Inhibitory Receptors,KIR),进而避免自己被靶细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性。
aNK Cell经过敲除KIR的改造后,犹如多了一层“防护罩”,即使它进入了肿瘤浸润区域,也可以很轻松躲避肿瘤的抑制信号,保持满满的能量去消灭肿瘤细胞; 而Juno、Bluebird的CAR-T倘若没有如此防护罩直接裸奔到肿瘤浸润区域,或将因PD-L1的存在而失去作战力。

技术点评:由上图可见,独特的aNK 细胞平台(off-and-shelf 治疗)不同于一般的NK 细胞的独特之处在于不表达杀伤抑制受体(KIR)。而KIR恰恰是癌细胞经常利用用以逃避NK 细胞杀伤的受体;同时,aNK细胞还携带颗粒酶和含有穿孔颗粒的较大有效负载,从而使其能针对多靶点提供致死酶有效负荷。另外,公司的生产专利、递药系统 保证了aNK细胞可以按需要商业化生长,就像“在袋子里的活药”。aNK细胞的安全性已经在几十个I期临床(针对恶黑和实体瘤)中得到验证,其安全性、活 性和对生存期的延长已经证实。

2、Antibody Mediated Cell Killing by high-affinity Natural Killer cells:The haNK Cell

被高亲和性自然杀伤细胞杀死的抗体介导细胞(haNK)可以扩大aNK的应用范围,对接并提高那些对抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)发挥功能的抗体的疗效。

抗体发挥作用的一个重要机理是ADCC,即抗体依赖Fc(对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体)同NK细胞的CD16结合招募并激活NK到肿瘤靶细胞处对肿瘤细胞进行清除,例如我们熟悉的重磅单抗药物——赫赛汀、美罗华都依靠ADCC发挥作用。
抗体就是士兵,而自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是武器(军火),赤手空拳的士兵很难在同肿瘤对抗中获胜。haNK cell通过改造表现的CD16,直接提升了对Fc的亲和力,即为赫赛汀、美罗华类的抗体打造了拿手武器。
因此haNK细胞是一种对抗肿瘤的通用“武器”,相同的haNK cell配合已上市的不同抗体药物联合使用,用于治疗不同的疾病。所以未来使用赫赛汀、美罗华时,医生或许会建议你带上haNK细胞,杀伤力更强。

技术点评:haNK可提高CD16亲和力,若依赖T细胞的CAR-T若是对CD3进行改造,毅然也可增强自身对抗肿瘤的能力。

3、Target-Activated Natural Killer Cell:The taNK Cell

 

靶向活化自然杀伤细胞(taNK Cell)近乎模仿CAR-T的嵌合抗原受体(CAR)技术:通过嵌合在NK细胞表面的肿瘤特异性抗体,靶向识别并摧毁肿瘤细胞;不同的是,taNK敲除了KIR相当于拥有“防护罩”,CAR-T是“裸奔”。


技术点评:aNK、haNK和taNK技术平台具有敲除抑制信号通路的概念,概念上较为领先CAR-T;不过相对于众 多CAR-T来说,NK细胞治疗相对还是稀缺资源。由于传统的非特异性免疫治疗(NK、DC、CIK、DC-CIK)没有足够的临床数据证明其在延长癌症 患者五年生存率方面有显著的改善,全球的研发基本也抛弃了这项起源于上世纪90年代的技术,转而侧重特异性免疫治疗(以T 细胞为核心,包括ACT、CAR-T、TCR 等)。但是随着基因编辑技术的发展和成熟,人类对NK细胞的改造或将在对抗癌细胞上具有更强的摧毁力。