月度归档:2014年10月

基因型相关的药物毒性(一)

庆大霉素与耳聋

庆大霉素是一种常用的抗生素,但是少部分人在使用庆大霉素后,会发生终生耳聋。

经过研究发现,带有线粒体DNA基因“12SrRNA的A1555G突变”的人,对氨基糖苷类(庆大霉素是氨基糖苷类药物中最常见的一种)药物敏感,一旦误用氨基糖苷类药物后就会丧失部分听力、甚至完全失聪,而且这种损伤大部分是永久性、不可逆的。

别嘌呤醇与中毒性表皮坏死

别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的特效强抑制剂,可抑制尿酸生成,常用于治疗痛风病。

少量病人在服用别嘌呤醇后发生Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson综合征是一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变)、和中毒性表皮坏死。

经过研究发现,带有人类白细胞抗原“HLA-b*5801突变”的人,在服用别嘌呤醇后会发生Stevens-Johnson综合征、和中毒性表皮坏死。在汉族人中,8%带有HLA-b*5801突变。

当我们对基因型和药物副作用之间的关系有了更深入的了解,再加上基因检测方法的日益成熟,基于基因分型的个性化用药正逐步走进临床实践中来。

癌细胞美术馆

曾经是自己人、而现在却致命地美丽着。它们将灵魂出卖给恶魔后换来永生。它们无声无息地分裂、浸润、转移、最终夺命。


①白血病

②肺癌

③宫颈癌(大名鼎鼎的海拉细胞)

④结肠癌

⑤前列腺癌

⑥乳腺癌

⑦胰腺癌

⑧往实验过滤孔中移动的癌细胞

⑨分裂中的癌细胞

《JAMA》-临床外显子组测序可诊断25%的疾病

贝勒医学院分子和人类遗传学儿科学系、人类基因组测序中心和德克萨斯大学健康科学中心的研究人员曾经报道称,在 3386名接受全外显子组检测的患者当中,有大约25%的患者被诊断为一种已知的遗传疾病(一种基因突变或疾病相关变异),更加验证了他们一年前在《新英 格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)发表的250例初步报告的诊断率。
Christine Eng也将把目前的结果提交到2014年10月21日圣地亚哥举行的美国人类遗传学协会年会。
本文共同作者、贝勒医学院分子和人类遗传学、儿科学教授James R. Lupski博士指出:“这份报告的结果,总体上将永远改变未来的儿科学和医学实践。将基因组学提升到医生要做的事情名单中之前,只是一个时间问题。这将 是新的‘家族史’,让你获得从自每名患者继承的重要变异和引起疾病易感性的新突变。”

 

事实上,大部分的诊断是在继承一个新突变(卵子或精子中)的患者当中得到的,这个新突变以前没有在其父母中见过。

 

利用新的测序技术(被称为新一代测序)测定患者的DNA,并将其结果与正常参考进行对比。然后,任何的疾病相关突变也与患者的DNA进行比较,以确定是否 患儿从父母遗传了该突变,以更好地了解疾病的原因。在这项研究中,全外显子组测序也确定了医生可以临床干预以缓解或消除负面症状的方法,使家庭获得关于可 能病程的更多信息。

 

除了在更大患者组中证明了25%的诊断率之外,这项最新研究还表明,罕见遗传事件可大规模地引发疾病易感性。

 

疾病的主要原因包括,患者中的新生事件——指首先发生在基因当中的一个单一变化(称为孟德尔突变)、单亲二体(患者继承了来自同一亲本的一个突变的两个拷贝)、嵌合体和拷贝数。

 

德克萨斯儿童医院临床儿科遗传学家Lupski指出:“临床外显子组测序可以协助诊断各种难以诊断的疾病。”本研究中的许多患者来自于德克萨斯儿童医院获美国的其他医疗中心。

 

Lupski说:“罕见变异和孟德尔疾病是疾病人群的重要因素。这与群体遗传学家的思维形成了鲜明的对比,他们通过 全基因组关联研究,调查常见突变事如何引发疾病易感性的。我们发现,‘罕见变异’聚集实际上可大规模地引发疾病易感性。个体疾病可能是罕见的,但是有成千 上万这样的疾病,更多的是通过基因组确定。”

 

贝勒医学院儿科学和分子人类遗传学教授、贝勒医学院癌症遗传学诊所主任、德克萨斯儿童医院癌症中心成员Sharon Plon博士指出:“我预计,在未来几年内,我们将了解全外显子组测序在成人医学和儿科领域以外的重要性。目前正在执行一项NIH支持的临床试验,在儿童 癌症患者中进行全外显子组测序,以了解全外显子组测序对这些患者的潜在有效性。”

 

在对2000名患者的详细研究中,有504名患者接受了分子诊断,其中280名患者具有致病的单个基因突变(常染色 体显性),181名患者是常染色隐性(两个突变基因),65名患者是伴X染色体(X染色体突变),另外1名患者被假定是线粒体遗传。在5份病例中,患者从 其同一亲本遗传了突变基因的两个拷贝(单亲二体)。在显性突变中,有208个是新生突变,不是遗传自父母,有32个是遗传性的,还有40个是不确定的,因 为其父母样本不能用于实验室分析。

 

在新生突变当中,有5个已证明的嵌合体,表明突变发生在受精后。嵌合体意指,患者有一个小的细胞群,具有与身体大多数细胞不同的遗传模式。

 

研究人员在504份病例中发现了708个假定的致病变异等位基因,大多数变异是新的且以前没有报道的。值得注意的是,近30%的诊断发生在研究人员过去3年中确定的疾病基因当中。在65份病例中,除了外显子组测序以外,没有可用的基因检测来发现当时的突变基因。

 

Eng称:“医生通常试图找到一种诊断,来解释一名患者可能会有的所有问题。我们发现,在某些情况下,患者可能会有两种不同疾病的一个混合表型。这种患者可能有两种不同的罕见遗传性疾病,来解释他们的疾病是在使用全外显子组测序之前的一个意外发现。”

 

盘点“PayPal黑帮”成员的传奇创业故事

PayPal自2002年以15亿美元出售给eBay之后,大部分重要员工纷纷离职创业,PayPal也因此一举成为硅谷史上创造创业者群体最多的一家公司,这些人被誉为PayPal黑帮,今天就让我们一窥黑帮成员令世界称奇的创业故事。

在硅谷有这样的一群创业者,他们狂放不羁、敢打敢拼,可谓把硅谷闹了个底朝天,也可以肯定地说,若是没有他们,硅谷将是另外一个样子。过去十年 里,他们创建了多家投资基金、互联网公司、新能源与电动车公司,还有一些更有想象力的事,比如一家开发火星的公司。这帮牛人也或许比毒枭还有钱,比如 Elon Musk(出生于南非)、Max Levchin(出生于乌克兰)、Peter Thiel(出生于德国)、Reid Hoffman(出生于加州硅谷)等等。

这群人到底怎么做到的呢?不卖关子,下面就会告诉你,且会给你简要盘点他们传奇的创业故事,文章中也会为大家送上彩蛋。

引用
自2002年以15亿美元出售给eBay之后,PayPal的大部分重要员工都已经离职,但他们仍然保持着密切的联系。追溯到2007年,《财富》杂志甚至给PayPal员工组成的的团体起了一个名字——“Paypal黑帮”(PayPal Mafia)。

在盘点之前,我们不得不说中国创业者们在近两三年来发生了翻天覆地的变化,获得瞩目成就的草根创业者越来越少(很难再有像马云、马化腾、李彦宏、 史玉柱、周鸿祎、丁磊等一批老一代的互联网草根创业者出现),主流的创业者都是来自于一线的互联网公司,例如BAT、360、华为、新浪、网易、盛大等。 后者在这些大公司工作了一定时间后,获得了产品开发、商业模式、用户的习惯和需求,以及财务自由,加上他们的圈子和知名度,使得创业时更具优势,且成活率 也高了很多。其中代表的例子也有很多,比如陌陌、唱吧、YY等。

可远在美国的硅谷早就经历这样的成熟变化,早在2002年的时候,离开大公司的人们开始走上了创业之路并在不久的未来获得了瞩目的成就。而其中有 一点最值得发人深省的就是圈子,且被PayPal黑帮运用的淋淋尽职。也因此,PayPal成为硅谷历史上创造创业者群体最多的一家公司,鼎鼎大名的 Peter Thiel、Elon Musk、陈士俊、Reid Hoffman、Jeremy Stoppelman(Yelp CEO)均在其列。
PayPal黑帮的另类文化

如果你不了解Paypal黑帮的起源以及文化,那么你会很难理解他们所获得的成就。有人会说,像微软、谷歌和甲骨文这些大公司出来的重要投资人和企业创始人比比皆是,可另类的PayPal不同:

引用
在2001年年底提交招股说明书进行首次公开招股时,PayPal仅仅只有600名员工。在作为一家上市公司发布的最后一季财报中,PayPal的营收仅为5000万美元左右。

所以说,PayPal哺育出的员工能够拥有如今的实力,确实令人感到惊讶。惊讶之余我们也在找其主观原因,总结有以下几个要点:

  • PayPal 的6个创始人都比较疯狂,有四个人在高中时都造过炸 弹,要知道这里面有三个来自共产主义国家:中国、乌克兰、波兰,可见这群人特立独行的程度。
  • 创始人Peter Thiel的领导风格也别具一格,在PayPal期间,他采用了一种完全开放的方式,让所有员工看到客户记录、营收流、欺诈损失、以及资本支出等方面的数据。
  • 首席运营David Sacks为PayPal建立了“不开无必要之会”的政策。简单来说,他变成了一名“会议警察”。一旦发现公司内部开会,Sacks就会旁听三分钟。如果觉得没有价值,他会立即中断会议。在这种企业文化的影响下,PayPal的管理者数量大为削减。
  • 他们的员工不会是MBA、顾问、兄弟会成员、或者运动员,因为创始人大学时认识的每一位喜欢打篮球的人都是白痴,换句话说,他们在招聘与自己类似的人。
  • 他们从来没有聘请专业的招聘或猎头公司去招聘员工,而是采取一种病毒似的招聘模式,利用员工人脉网络进行招聘。因此他们吸收的成员都和创始人一样具备创业的激情和智慧。
  • 他们从来不信奉什么创业禁忌,而是把试错当作积累经验的过程。出错越多,也就越可能接近成功。
  • 坚持留用有远见的创始人而不是去聘请“专业”经理人以及充分利用大公司的平台为自己的产品进行营销。
  • 如果不想让公司陷入混乱,就不要雇佣从大公司跳槽的人。因为他们通常喜欢按已养成的固有模式做事,也习惯找借口推说尝试新事物使他不能正常工作。他们跑来跑去很可能只是为了获得利益和职位,你不能确定他到底能学到多少东西。
  • 如果你的团队在幕后的工作做得很充足,那就不需要担心类似“假如微软也进入这个领域,我该怎么办?”,或是“如果腾讯进入了这个领域,我该怎么办?”这样的问题。那些资金充足的大公司会发现,要抄袭你的产品也是很困难的,因为进一个领域要做的工作远比表面看来要复杂。
  • PayPal与谷歌的最大不同在于,谷歌希望招聘博士,而PayPal则希望招聘那些放弃博士学位的人。这是两种完全不同的气质。
  • 总的来说,PayPal的企业文化并不是反政府,而是反主流思想。

PayPal黑帮成员的创业传奇故事

1. 领军人物Peter Thiel

Peter Thiel于98年和小伙伴联合创办了PayPal(此前曾称为“Confinity”),担任CEO,目睹了公司在2002年的首次公开招股。几个月之 后,PayPal便以15亿美元的高价出售给了eBay。2004年投资Facebook,同年创立Palantir,这是一家服务于国安与金融领域数据 分析的公司。更是Yelp、Linkedin、SpaceX、 Airbnb 等上百家公司的投资人。他曾就读于斯坦福法学院,还创办泰尔基金会,致力于技术进展以及对未来的长远思索,绝对是投资领域最富创见的思想家。

Peter Thiel最近因在斯坦福讲授“初创企业”这门课也是火了一把。他认为,初创企业是由一群被你用一个改变世界的计划说服的最大一群人组成。新公司最大的优势是新思维。而要创立公司,就一定要思考这七个问题:
1. 工程问题 : 你具备技术突破,还是微创新式改善?
2. 时机问题:你要做的事业,时机正好吗?
3. 垄断问题:你的开局,是在一个小市场里能拥有大份额吗?
4. 人的因素:你有合适的团队否?
5. 渠道因素:除了创造产品,你有没有办法分发推广你的产品?
6. 耐久能力:未来10-20年,你能捍卫你的的市场地位不?
7. 机密核心:你有没有找到了一个其他人没发现的独特机会?

如果七个问题答案都正面,那势必能获得成功。哪怕只有五六个正面,成就的事业都很可观。

与此同时,他认为创新式垄断者应具备如下特点:1. 专有技术;2. 网络效应;3. 规模经济;4. 品牌优势。

2. 硅谷“人脉之王”Reid Hoffman

他是PayPal的创办核心成员,从草创初期任董事,到后来跳下去一起做,一路帮PayPal谈下Visa、Mastercard、eBay等重要合作伙伴,到最后上市、再被eBay买掉,Hoffman才功成身退。

不过创业是会上瘾的,所以一个正牌的创业家当然不会就此打住,2003年,离开eBay不久,Hoffman又创了现在超级成功的商务社交网站 LinkedIn,然后又一路陪着LinkedIn过关斩将,直到2009确定称霸商务社交垂直后,他才退任董事长,并且加入硅谷老字号创投 Greylock成为合伙人,并因此出任Zynga、Mozilla, SixApart等重要网络公司的董事。 创投之外,Hoffman也是出名的爱帮助创业后进者,更是非常活跃的天使,投资过80家网络公司,其中包括Facebook、Digg、Aviary这 些响当当的新创公司。

《纽约时报》指出对硅谷创业者来说,Hoffman是一个非常重要的人物,并将其称为“硅谷人脉之王”。

他后来还总结了创造伟大公司的10个定律:

  • 找到那个「破坏性」的改变
  • 要想的很大
  • 需要很多伙伴
  • A计划和B计划,不能死磕
  • 灵活,但又要坚持
  • 快点推出产品—— 第一版必须要让你感到丢脸
  • 自信,但不是自负
  • 一流的产品很重要,但是一流的通路更重要
  • 非常小心的经营企业文化,尤其是早期员工
  • 所有的创业定律都只是原则,不是法则

3. “下一个乔布斯”Elon Musk

1999年,Musk联合创立了一个在线进入和邮件支付服务公司X。一年后,X和Confinity合并,2001年公司改名为PayPal,2002年,ebay以15亿美元的价格收购了PayPal,收购前,Musk是PayPal最大股东,拥有11.7%的股份。

之后他将自己从收购中赚到的钱投入到自己经营的两家公司中去,两家正在改变世界的公司:电动汽车生产商Tesla和私营太空公司SpaceX。不 久前,SpaceX发射的私人航天飞船Dragon与国际太空站顺利对接后成功返回地球。Telsa也是一家拥有32.1亿美元市值的上市公司,公司最新 推出的高性能电动汽车Model S备受外界瞩目。此外,他还是居家太阳能板公司SolarCity的董事长。另有最近的Hyperloop计划,无一不是突破性的革新。

他何以是当代传奇?大家可以看一下美国知名科技博客BusinessInsider对其一路走来所做的整理,BI也从过往的报导与演讲中,摘录12句他曾说过的名言,让我们再度折服于Elon Musk的睿智与与众不同:

引用
  • 失败在这里,是一个选项。如果凡事顺利成功,那很可能表示创新不足。
  • 如果我们认真思考未来,介于人类与太空文明之间,将会有一个重大的差异。就在探索星星的那一端,或是其他星球上,而这和永久局限在地球上直到绝对会发生的灭绝相比,我认为这真的令人振奋。
  • 我们基本上并未为SpaceX申请任何专利。我们最主要且长期的竞争对手在中国,如果我们申请了专利,是很滑稽的事,因为那只是方便中国人直接拿来山寨而已。
  • (物理学)是很棒的思考框架⋯⋯总之,思考最根本的真理,并且从中论证,而不是用类推的。
  • (我犯过最大的错误也许是)只重视某个人的天赋才华,而完全不考虑人格特质。我想存有善良之心是很重要的。
  • 如果某件事情的重要性毋庸置疑,即使全世界都不站在你这一方,你依然得坚持下去。
  • 第一步,先确立事情的可能性,它就有机会发生。
  • 为了更加理解哪些问题值得探究,我们应当渴求提高人类意识的范围与规模。寻求更伟大的集体啓蒙,事实上是唯一值得追寻的事情。
  • 有好多好多东西会爆炸,我的十根手指头居然都还健在,真的很幸运。
  • 对于自己最想做的事,你必定是以著最严苛的态度,找出所有错误并且修复它,征询负面意见,特别是从朋友身上。
  • 从PayPal离开之后,我思索的并不是怎么赚大钱,而是“还有哪些问题是会对人类造成重大影响的?”。

过去20年,他在互联网、新能源以及商业航天三个领域前所未有地改变了这个世界,不仅如此,他还描绘了令人目瞪口呆的人类未来,无疑是当今最不可思议的创业明星。他雷厉风行,高调幽默,个人风格鲜明,也被称作“下一个乔布斯”。
4. 硅谷创业奇才Max Levchin

Max Levchin 23岁时和小伙伴共同创建了PayPal,后来创办的Slide在2010年被Google用2亿美元收购,随之成了Google的一员。除Slide之 外,他还联合创办了LinkedIn、YouTube、Yelp、Yammer、SpaceX等。在2011年,Slide服务被Google关 闭,Levchin也从Google离职,成了一位天使投资人。
再硅谷,可能没有人比Max Levchin更出风头了,从PayPal到Slide,他创造了创业的奇迹,与很多创业者不同是,他更喜欢不停地缔造一个公司然后卖掉。这种人在硅谷被 称为创业玩家,他们更像一个天真顽皮的孩子,按自己的意愿不停地充当制造自己喜欢的玩具,当新鲜感丧失后,就找个下家卖掉,再去制造新的玩意。
BLUE RUN VENTURE的合伙人陈维广这么评价他:“他是硅谷的老大,风险投资们经常会找到Max Levchin问,你最近在搞什么东西?需要资金吗?”
Max Levchin本人也在Quora上回答了关于创业的问题,我摘取几点以飨读者:

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找合伙人一起创业比独自一人创业好,但不能雇佣一个联合创始人——你只能打动他。
找一个总体来说差不多的(背景、教育、价值观、其他素质等等)团队要好得多——你可以节省不少争论的时间。
不要让高级管理组之间产生芥蒂,一旦出现了这类情况,你需要立刻进行调解或仲裁。
如果你创业的时候对所雇的前5-6个职位的人选还不太确定的话,那么毫无疑问你还不到创业的时候。
以身作则是最高效的方式。如果你希望团队日以继夜的工作,那么最好你也这样做,即使你实际上并没有参与到团队的任务中来。这有点荒谬,但是这是真的。
通过好的故事或者好的结果来融资,在启动项目之前或者刚刚启动时集资,不要打算在启动许久之后再融到资金。

但目前Levchin又在做什么呢?据美国科技网站Gigaom报道,Levchin 现在开了一家名为 HVF(Hard,valuable,fun.)的半实验室半孵化器的机构。目前,该公司已孵化出两个项目,其中第一个项就是移动支付公司Affirm,而现第二个项目就是Glow(于13年6月份成功融资了600万美元)。

通过 Glow,夫妇能够记录和跟踪与怀孕有关的各种重要身体信号,包括月经周期、晨温、上一次性行为时间、体重、心理压力,当然还有最重要的宫颈粘液稠度。录入数据之后,Glow 内置的算法能够推算出最佳受孕时间。

另外还值得一提的就是Glow有Glow First社区基金。受孕困难的夫妇可在备孕时每月连续往这笔基金内存钱,每月50美元,连存10个月。如果10个月之后,Glow还没能帮助你成功受孕,这个基金则会资助你后续的检查和治疗。不过,Levchin立志把Glow的未来定位为一家健康保险公司。

此外,Levchin正借Glow进军国内市场,该公司的核心研发团队设立在上海,目前正在招募创始团队成员,职位包括Android开发工程师、iOS开发工程师、产品经理、产品设计、后台开发工程师和QA等,都直接汇报给产品VP或技术VP,感兴趣的可以点击这里提交简历或者直接发送简历至may.pan#careerfocus.com.cn(#换成@)。
5. Roelof Botha

在PayPal上市和被eBay收购时,Roelof Botha担任着前者的首席财务官。随后,Botha很快加盟硅谷顶级风险投资公司红杉资本,出任该公司的合伙人。虽然Botha一直在聚光灯之外,但是 确实诸多科技公司的董事会董事,包括Jawbone、Eventbrite、Evernote、Mahalo、Natera、Nimbula、 Square、Tokbox、Tumblr、Weebly、Unity、Whisper和Xoom等,在Google收购之前,曾任Youtube、 Meebo董事。

《风投的选择: 谁是下一个十亿美元级公司》一书作者采访了美国风险投资界的16 位投资先锋,讲述了他们投资市场和创业企业的经验以及初创企业成长的传奇故事。其中第一章就采访的是Roelof Botha,用一句话可概括这篇采访:“创业公司要获得成功,关键是动机要纯,旨在解决一个感兴趣的问题。”
6. 美国最大点评类网站Yelp CEO Jeremy Stoppelman

Stoppelman之前是在钢铁侠Elon Musk的网络银行X.com工作,随着X.com与Theil创立Confinity合并, Stoppelman也被带入PayPal,从而结识了Russel Simmons和Max Levchin。

当Stoppelman和Simmons把自己的创业想法告诉了Levchin,Levchin毫不犹豫成为了他们的种子投资人,当时出资100 万美金,而Stoppelman和Simmons的这个创业想法,诞生了之后美国最大点评类网站——Yelp。Yelp曾经收到Google收购邀 约,Apple的乔帮主曾致力Stoppelman放弃Google收购邀约,成就了2012年3月Yelp成功IPO。Stoppelman个人还投资 不少项目,包括Eventbrite、Palantir Technologies、Pinterest和Airbnb、Uber。其中打车鼻祖Uber和旅游短租Airbnb估值现在依然很高。

Stoppelman曾在活动中接受这样一个采访问题:“你最重要的一个管理秘诀是什么,从谁或者哪里习得的?”他回答道,“这个是我从 PayPal那里学到的,我非常支持每周进行1对1的报告。有时,我觉得我就像是公司里的精神科医生,但是,我喜欢聆听,听他们的问题,或工或私,除旧布 新,让我们的组织继续保持活力。”

7. 全球最大的视频网站YouTube创始人Chad Hurley和Steve Chen(陈士骏)

C在PayPal,Steve Chen遇见了Chad Hurley、Jawed Karim,并在2005年3人共同创立了著名视频网站YouTube,仅在一年后就以16.5亿美金的价格卖给了Google。

收购之后Chad Hurley、Steve Chen继续往视频社交方向开始创业——MixBit,而Jawed Karim做开始往投资人角色发展,成立了YoUniversity 基金,看名字就知道是扶植大学生创业的基金。11年中旬,Chad Hurley和Steve Chen从雅虎收购了社会化书签网站Delicious,旨在通过Delicious继续向用户提供他们所喜爱的内容,让网站保存、分享和探索网络上“最 有意思”内容的方式变得更为便捷、有趣。

总结这二人YouTube的创业历程,可以用三个词来形容:技术的力量,工程师文化,以及互联网信仰。

8. 硅谷“幕后最重量级的人物”之一Keith Rabois

Keith Rabois曾在PayPal前同事创办的许多家公司任职, 包括LinkedIn、Slide、 Square、 Khosla Ventures,个人投资了不少好项目包括Tokbox、Xoom、Slide、 LinkedIn、Geni、Room 9 Entertainment、YouTube、LinkedIn和Slide。

去年,拉布伊斯加盟移动支付公司Square并出任首席运营官。如今,Square的估值已超过10亿美元,拉布伊斯本人有时也被称为硅谷“幕后最重量级的人物”之一。

Keith Rabois有一句职场箴言很不错:“选择你的老板,而不是工作。”

9. 企业内部社交网络Yammer创始人David Sacks

1999年,David Sacks从咨询巨头麦肯锡跳槽加盟PayPal,被eBay收购时,Sacks担任PayPal COO。离开PayPal后,Sacks去追赶自己电影梦,以独立制作人身份参与筹拍了金球奖影片《感谢你吸烟》。2006年创办了网络族谱服务 Geni.com,2012年被MyHeritage收购。2008年,Sacks创立企业社会化网络服务工具Yammer。2012 年,Microsoft在12年以12亿美金的价格收购Yammer,此外,值得一提的是,Sacks也是Uber的天使投资人。

曾接受采访谈及关于创业方向时,Sacks认为,传统的技术太过成熟,要想打破巨头公司的垄断,有点不太现实。与其在茂密的森林里去寻找自己的容身之所,倒不如去森林之外去开拓一片疆土。我宁愿选择成为Uber,也不会挤迫脑袋去成为下一个Facebook。

10. 超级天使Dave McClure

在PayPal进行首次公开招股之前,Dave McClure加盟这家公司并担任营销总监。2004年,McClure创办了SimplyHired。

由于在博客中直接向创新企业和企业家提供意见,McClure很快名声鹊起。2010年,在硅谷创立一家企业孵化和投资公司——500 Startups,其孵化及投资项目包括Twilio、Wildfire、MakerBot、SendGrid、Credit Karma等,其中社交媒体营销公司Wildfire Interactive已被谷歌以3.5亿美元收购,3D打印公司MakerBot被同领域巨头Stratasys以4亿美元并购,云通信服务公司 Twilio第四轮融资后估值达5亿美元。

他还认为消费级和小型企业互联网机会远远没有结束,认为“很难获得大量用户”的论调更是错误的。 现在几乎都有的互联网分发渠道都有比过去更多的用户,不管是搜索,社交网络,移动端,视频,本地化,SMS,邮件,即时通讯等等。而在亚洲,拉丁美洲,中 东等更是有高速发展中的互联网和移动互联网市场。

PayPal成为硅谷史上创造创业者群体最多的一家公司,无论是创业者身份还是投资身份,他们共同书写一个互联网传奇。尽管他们早已不在一起工 作,但“PayPal黑帮”成员之间的联系却从未中断。如果有人需要资金或建议,他就会给其他成员打电话。如果有人这两样都缺,他会给Peter Thiel打电话,后者俨然是“PayPal黑帮”的核心,确实很有黑帮的格调。

盘点:2014年癌症研发最热门靶点

2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善,大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场,近年针对受体酪氨酸激酶靶 点如Bcr-Abl、VEGF/VEGFRs、PDGF/PDGFRs、EGFR/HER2、ALk已有多个药物上市,me-too品种的研发逐渐放缓, 但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。

 

目前肿瘤信号网络中,FGFR、c-Met、HER3、Hedgehog等靶点吸引了不少的研究,但最热的当是 PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK两条细胞内信号通路。2013年FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib,对CLL的疗效很好, 吸引了一些药企开发me-too/me-better药物。

 

涉及细胞周期调控的靶点如Aurora激酶、CDK、ChK也有不少新药在研,最耀眼的无疑是CDK4/6抑制剂, 已经有三个分子推进到后期开发,而Aurora激酶和ChK抑制剂则大多在早期临床失败。针对DNA损伤修复的PARP的药物研发也回暖,而针对蛋白-蛋 白相互左右的新靶点如Bcl-2、MDM2、IAP也有多个分子进入临床研究。

 

特别值得一提的是表观遗传调控剂,早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为DNA甲基转移酶抑制剂,目前研究得最多的是HDAC抑制剂,表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET等也开展了大量基础研究。

 

近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法,调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点可以激活T细胞免疫应答,而基因工程修饰的CAR、TCR T细胞的应用更是标志着个性化免疫治疗时代的到来。

 

1、Bcr-Abl抑制剂

 

Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、 ponatinib等多个药物,其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入 临床研究,广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市,药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。

 

2、VEGF/VEGFRs抑制剂

 

VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路,可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD),FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab,我国自主研发的康柏 西普(商品名:朗沐)已于2013年上市。

 

针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用,这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个,我国也申报了许多类似物。值得注意的是,2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌,江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。

 

3、PDGF/PDGFRs抑制剂

 

PDGFRs与VEGFRs的相似度较高,很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的,比如索拉非尼、 舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron,共同开发anti-PDGFRβ单抗,联合阿柏西普用于治疗湿 性AMD;2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下III期anti-PDGF药物Fovista,用于治疗湿性AMD。

 

4、FGF/FGFRs抑制剂

 

FGFRs与VEGFRs、PDGFRs一样,也涉及肿瘤的增殖和血管的形成,但至今仍然没有FGFRs抑制剂上 市。Boehringer Ingelheim研发了VEGFR/PDGFR/FGFR抑制剂nintedanib,用于治疗非小细胞肺癌、特发性肺纤维化,2014年1月获得 FDA突破性药物资格。

 

我国自主研发了FGFRs/VEGFRs抑制剂德立替尼(lucitanib,E-3810, AL3810),几经辗转美国、日本的权益为Clovis Oncology所有,美、日、中以外的权益被Servier收购,目前该药在国内已经申报临床,并且得到了重大新药创制专项的支持。

 

 

5、EGFR/HER2/HER3抑制剂

 

EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶,已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。

 

第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变,AZD9291、CO-1686引起全球的关注,目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变,目前已经申报临床。

 

 

6、HGF/c-Met抑制剂

 

c-Met别名HGFR,与其他生长因子受体一样,也是抗癌药研发的热门靶点,已经上市的c-Met抑制剂有克唑替 尼、卡博替尼,但这两个分子抑制c-Met的同时还抑制了其他靶点。onartuzumab、tivantinib治疗非小细胞肺癌的III期临床失败对 选择性c-Met抑制剂的研发是个重大打击,可能需要寻找更好的患者筛选方法或适应症。

 

AstraZeneca从国内和记黄埔医药买下沃利替尼,ASCO2014报道的数据显示,6例乳头状肾细胞癌患者 服用该药后,3例实现部分应答,目前AstraZeneca重点开发该适应症。国内已经有多个c-Met抑制剂申报临床,包括和记黄埔的沃利替尼、贝达药 业的BPI-9016M、北京浦润奥的伯瑞替尼。

 

 

7、ALK抑制剂

 

ALK通过基因融合而激活致癌,70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合,6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼,用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌,但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。

 

第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met,能够克服克唑替尼耐药性,ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。

 

 

8、Aurora激酶抑制剂

 

Aurora激酶是调控细胞有丝分裂的一类丝氨酸/苏氨酸激酶,哺乳动物有Aurora A、Aurora B、Aurora C三种亚型,各药企研发了pan-Aurora抑制剂,也研发了选择性的Aurora A抑制剂和Aurora B抑制剂,但基本都在早期临床宣布失败。

 

 

9、CDK抑制剂

 

CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶,有CDK1-11等多个亚型,能够与细胞周期蛋白结合,调节细胞周期。 Palbociclib、LEE011、LY2835219等三个CDK4/6抑制剂都已进入后期开发,用于治疗乳腺癌,江苏恒瑞自主研发的 SHR6390也已申报临床。

 

10、ChK抑制剂

 

ChK是checkpoint kinase的缩写,有ChK1和ChK2两种亚型,是细胞周期的关键调控子。多家药企开发ChK1抑制剂用于治疗肿瘤,但大多在早期临床研究失败,目前Genentech的GDC-0575正在进行I期临床研究。

 

 

11、PARP抑制剂

 

PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase,它能够识别DNA单链断点启动修复,最初开发 PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。2011-2012年olaparib和iniparib的临床研究受 挫,PARP抑制剂的研发走冷,但随着olaparib、veliparib进入III期临床,iniparib被证明不是真正的PARP抑制剂,这类药 物的研发复苏。2013年11月德国1.7亿欧元收购百济神州开发的PARP抑制剂BeiGene-290,目前该药已经进入I期临床。

 

12、Bcl-2抑制剂

 

Bcl-2蛋白家族是一类重要的凋亡调节因子,包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)和促凋亡蛋白(如BID、BIM、BAD、BAK、BAX、NOXA)。Bcl-2和Bcl-xL在许多肿瘤中过度表达,诱导癌细胞对癌症的治疗产生耐性。

 

Teva曾经将Bcl-2抑制剂obatoclax推进III期临床,但最终放弃了obatoclax的开发。 Obatoclax的Ki值只有0.22μM,而ABT-199的Ki值小于0.01nM。国内江苏亚盛申报了两个Bcl-2抑制剂在研,其中R- (-)-醋酸棉酚处于II期临床,APG-1252处于临床前。

 

 

13、Hedgehog抑制剂

 

Hedgehog是一条重要的癌症信号通路,由Hedgehog配体、Ptch/Smo受体复合物启动,Ptch/Smo分别由抑制癌基因Patched和癌基因Smothened编码,Ptch对Smo起负调控作用,开发的药物主要是Smo抑制剂。

 

Genentech上市了vismodegib用于治疗基底细胞癌,Novartis的同类药物sonidegib(erismodegib, LDE225)治疗基底细胞癌的II期试验成功,2014年第二季度已经向欧洲递交上市申请。

 

 

14、p53/MDM2抑制剂

 

p53是著名的抑癌基因,p53能够促进MDM2、MDM4的表达,MDM2反过来导致p53泛素化降解,最终 p53与MDM2/MDM4处于一个平衡状态。Roche在2010年进行了一次RG7112的概念性探索,RG7112能够诱导p53、MDM2的表达 上调,并且对癌症患者有一定的临床获益。

 

 

15、PI3K/Akt/mTOR抑制剂

 

PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶,其主要功能是催化PIP2转化为PIP3,从而激活下游信号 Akt/mTOR,而PTEN的功能与PI3K相反,它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型,肿瘤中最重要的是I类四 个亚型,即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ,都是由催化亚基(p110α、p110β、p110γ、p110δ)与调节亚基(p85)构 成的杂聚体。

 

针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑 制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉(PI3K/mTOR双靶点抑制剂)、广州必贝特的BEBT-908(PI3K/HDAC双靶点抑制剂)。

 

16、Raf/MEK/ERK抑制剂

 

Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路,Raf有A-Raf、B-Raf、C- Raf三个成员,MEK有MEK1、MEK2两个成员,开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑 素瘤,两种类型的药物可以联用,dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌,并且获得了FDA突破性药物资格。

 

百济神州自主研发了第二代B-Raf抑制剂BGB-283,也是十二五重大新药专项支持的项目,2013年5月许可给德国Merck KGaA,2013年12月开始临床入组,随后百济获得500万美元的里程金。

 

17、HDAC抑制剂

 

HDAC全称组蛋白去乙酰化酶,有HDAC1-11等多个亚型,能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基,从而使组蛋白与 DNA紧密结合,阻止DNA的转录。FDA已经批准vorinostat、romidepsin两个HDAC抑制剂用于皮肤T细胞淋巴 瘤,Novartis递交了panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请。

 

深圳微芯自主研发了HDAC抑制剂西达本胺,目前已申报生产,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,另外用于乳腺癌、非小细胞肺癌肺癌分别处于I期、II期临床研究中。

 

 

18、免疫检查点调节剂

 

T细胞的激活需要两个信号,第一信号是TCR/CD3接收的MHC呈递的抗原信息,第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体,有抑制性的也有刺激性的,统称为免疫检查点。调节免疫检查点可以激活T细胞或者抑制T细胞,从而治疗肿瘤或自身免疫疾病。

 

目前已经鉴定十多种介导第二信号的配体或受体,新的信号通路仍在不断被发现、完善,两条经典的抑制性信号通路是PD1和CTLA4,2014年OX40、CD27、CD137(4-1BB)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。

 

由于anti-CTLA4单抗、anti-PD1/PDL1单抗临床表现非常好,被认为是靶向疗法后癌症治疗的革 命,pembrolizumab、nivolumab、MPDL320A都获得了FDA突破性药物资格,另外免疫检查点调节剂互相联合或与其他的抗癌药物 联合也是当前的热点。

 

国内多个厂家的anti-PD1/PDL1药物处于临床前,但目前还都没有申报临床,Merck、Bristol-Myers Squibb于2013年5月向CFDA递交了临床申请。中信国健2005年申报了CTLA4-抗体融合蛋白,用于治疗自身免疫性疾病。

 

PacBio单分子超长测序

Pacific Biosciences公司(PacBio)的单分子测序技术,最长的读长可达3万个碱基;是目前读长最长的测序技术。

 

同时PacBio可以测到DNA上的甲基化修饰,测序的速度极快。

 

PacBio目前主要的不足是碱基的判读错误率达12.5%。

 

本视频介绍了期测序的化学原理、芯片设计,分别说明了其:优点、不足、限制因素等。