月度归档:2014年06月

女神的圣斗士,史上最美圣斗士套图!


神王宙斯


智慧与战争的女神雅典娜


战神


冥王哈迪斯


太阳神阿波罗


丰产、农林女神德墨忒尔


海王波赛东


火神,铁匠之神赫斐斯托斯


狩猎女神,月神阿尔忒弥斯


睡神修普诺斯


死神达拿都斯


天后赫拉


白羊


金牛


双子


巨蟹


狮子


处女


天枰


射手


摩羯


天蝎


双鱼


















































画与花瓣的美丽邂逅!

近日,艺术家limzy的一组花卉作品走红网络。作品中,花朵和手绘画完美结合,令人惊叹。生活也要像花儿一样,无论环境如何,都要尽情绽放自己的美丽。




















Cell着丝粒组装Monomethylation of the CENP-A Nucleosome Kinetochore Assembly

2014年6月23日Developmental Cell期刊封面文章由Hori等研究人员揭示着丝粒组装不仅需要着丝粒组蛋白的结合,而且也需要组蛋白H4的特殊修饰、赖氨酸20(H4K20me1)的单甲基化
这种组蛋白修饰的“最终接触”表示成中国传统的故事,一只画在画布上的龙一旦完成最后的点睛之笔后它就能飞翔。
Histone H4 Lys 20 Monomethylation of the CENP-A Nucleosome Is Essential for Kinetochore Assembly》这可是封面文章,很牛的!
老外很喜欢中国文化,Cell的封面几乎每半年就有一张中国风的内容。。。

Histone H4 Lys 20 Monomethylation of the CENP-A Nucleosome Is Essential for Kinetochore Assembly.In vertebrate cells, centromeres are specified epigenetically through the deposition of the centromere-specific histone CENP-A. Following CENP-A deposition, additional proteins are assembled on centromeric chromatin. However, it remains unknown whether additional epigenetic features of centromeric chromatin are required for kinetochore assembly. Here, we used ChIP-seq analysis to examine centromere-specific histone modifications at chicken centromeres, which lack highly repetitive sequences. We found that H4K20 monomethylation (H4K20me1) is enriched at centromeres. Immunofluorescence and biochemical analyses revealed that H4K20me1 is present at all centromeres in chicken and human cells. Based on immunoprecipitation data, H4K20me1 occurs primarily on the histone H4 that is assembled as part of the CENP-A nucleosome following deposition of CENP-A into centromeres. Targeting the H4K20me1-specific demethylase PHF8 to centromeres reduces the level of H4K20me1 at centromeres and results in kinetochore assembly defects. We conclude that H4K20me1 modification of CENP-A nucleosomes contributes to functional kinetochore assembly.

会好科技-5000万人的出院康复市场

21世纪经济报道 在大部分移动医疗创业者仍然冥思苦想盈利点之时,北京会好生物科技有限公司(下称“会好科技”)的商业模式已悄然成型。

借助20余年对医疗圈的深厚理解和人脉积累,会好科技董事长郝亚泓将其移动医疗定位院后康复管理,并有望撬动业内梦寐以求的医生资源。

2014年5月,会好科技正式上线了这款移动医疗产品,病人在出院后不得不与医生说“拜拜不联系”的现状将得以改变。

会好出院康复应用基于安卓和苹果ios终端,利用移动互联网技术为患者和医生之间搭建起一个便捷的沟通平台。不论身在何方,只要在手机上下载会好科技的APP并缴纳相应费用后,病人就可以在线向住院期间的科室医生寻求专业建议。

患者可通过会好出院康复APP将出院后的身体数据、病情描述、患处图片、康复疑问等内容直接上传给科室医生,医生再根据患者情况进行远程答复、指导。在郝亚泓看来,智能化的远程康复问诊平台,让患者不再受地域、时空限制,可随时随地无阻碍地与科室医生进行院后康复沟通。

更为重要的是,这套名为“会好出院康复管理”的移动医疗应用在当下即可看到四个盈利点:医疗服务分成、专业广告植入、健康商城及大数据应用,并有助于弥补医院售后服务的空白领域。

郝亚泓对《21世纪经济报道》记者表示:“近期,会好科技将陆续与20家医院签订战略合作协议,迅速铺开。”

会好科技为什么会选择切入“院后康复”环节,其盈利模式又何以撬动医生资源,支撑这一商业模式的大量客户如何迅速积累,郝亚泓的会好出院康复系统成为中国移动医疗的又一探路者。

为什么切入“院后”移动医疗市场?

移动互联网的发展和智能手机的普及,使移动医疗替代传统医院的部分职能成为现实,但智能手机可以介入医院的哪一环节则仁者见仁智者见智,而由此衍生的商业模式亦大相径庭。

笼统划分,医疗服务分为院前、院中、院后三大领域,会好出院康复管理选择了切入院后环节。在郝亚泓看来,做出这一选择的因素包括对医疗流程的清晰理解、自身优势的判断和市场格局的把握。

历经两年多的发展,截至目前,作为舶来品的移动医疗APP和网站在中国已达2000多款,在此过程中少数公司逐渐确立了行业地位。

好大夫在线、春雨医生已初步搭建了院前问诊平台,患者(用户)在就诊之前可以通过这类平台与医生在线交流,即所谓“轻问诊”。

轻问诊最大的问题是医生在没有见到患者并直接获取足够医讯的情况下,难以给予患者期待的诊疗建议,医生对这种模式持保守态度,配合度不高。

会好科技决定不走院前道路,而放弃院中环节的原因是专业软件公司的壁垒和医院间的数据暂时无法互通。

“院中系统的改造已有很多软件公司在做,这些软件公司往往是之前做医院HIS系统(医院内信息系统)的公司。”郝亚泓告诉《21世纪经济报道》记者。

移动护士站是一个院中系统改造的案例,此前,护士往往拿着小本子查房,走到哪里记到哪里,目前,护士手中的小本子换成了iPad,并与医院自身的HIS系统互通,那些设计医院HIS系统的软件公司具有天然优势,形成了院中系统的进入壁垒。

院中系统缺乏吸引力的另一原因是各医院间的数据尚无法互通,因此,健安华夏创始人杨枫将院中比喻为项目公司,“非常费时费力,在各医院数据无法共享的阶段,发展空间有限。”

会好科技最终选择了院后环节,郝亚泓告诉21世纪经济报道记者:“这弥补了医院普遍缺乏的售后服务环节。”

郝亚泓判断,当前中国的医疗资源十分有限,并且大量医疗资源集中于院中就诊环节,医院建立售后服务有心无力,整个医疗服务体系处于残缺状态。

事实上,在移动医疗介入院后环节之前,北京的多数医院已经建立了类似“随访系统”的售后服务模式,然而,随访系统大多使用电话限于询问病患是否给红包或对医生简单评价的层面,与其他行业的售后服务水平相距甚远。

更为重要的是,会好出院康复系统甩开了医疗与健康的模糊地带,明确了其专业医疗服务的定位。郝亚泓对《21世纪经济报道》记者表示:“出院后的病人将继续从他(她)的主治医生那里获得专业的医疗服务,只要你愿意慢性病人(如肿瘤、肝病、肾病)可以经年累月地享受服务。”

盈利模式:撬动医生资源

借助会好出院康复管理APP,病人在出院后仍可以采取类似微信的形式与其主治科室医师交流病情,并随时上传各类检查结果和图片,以获得主治医生的专业建议。

不过,病患需要为这个定制化的专业服务支付费用,郝亚泓相信,病人愿意为此买单。“住院的时间通常只有短短5-7天,出院后的康复尤其是慢性病康复是刚需。”郝亚泓向《21世纪经济报道》记者解释。

会好科技与协作医院的医疗服务分成则成为此款APP的第一个盈利点,由于病人接受的是住院期间主治医生提供的专业服务,郝亚泓因此判断,一些病人愿意为此支付高于院前轻问诊的费用。

据 悉,会好出院康复应用的定价一般为每月300元左右,但郝亚泓称,这并非最终的收费模式,患者可根据自身情况灵活选择多种付费方式。“虽说有患者刚需,也 不打算立即按300元/月标准收费,我们与院方可灵活地采用阶段性免费,制订促销期等方式让患者认知、认同、认购。但收费并盈利应该是运行一年后,而眼前 更关注下载量,激活量等指标。”郝亚泓对《21世纪经济报道》记者解释其收费定价模式。

然而,有业内人士担心,定价过高是否会促使患者选 择直接到医院就诊。对此,郝亚泓对《21世纪经济报道》记者表示:“异地患者的再次就诊费用远高于线上咨询付费,即使本地患者,亦可省却诸多麻烦,并精准 选择熟悉自己病情的医生为之服务。”而医生管理出院病人的动力还不仅仅在于医疗服务分成,更重要的是,医生非常熟悉这些曾住在自己病房中的患者,从而破除 了院前咨询“轻问诊”服务中存在的心理障碍。郝亚泓对《21世纪经济报道》记者表示:“患者是医生曾经全程治疗过的,双方有信任感,熟悉病情,这在一定程 度上破除了医生心中对远程健康管理的心忌障碍。”

撬动医院资源的第三个动力是客源,一般而言,患者倾向于选择自己住院期间的主治医生进行线上咨询,从而产生患者“粘性”。郝亚泓预计,完善的售后服务可以为医院留住并带来更多慕名而来的病人,公立医院和私立医院都十分看重这一潜在利益。

在专注主营业务的同时,会好出院康复管理系统还增设了专业广告位和健康商城,两项服务构成了这套系统的第二、三个盈利点。对医疗厂商而言,会好系统无异于精准定位的销售渠道。

更为具有广阔想象空间的盈利点则是医疗大数据的挖掘,郝亚泓称:“病人与医生交互的数据将上传至云端保存和处理,积累到一定程度后,可为诊断、科研、厂商、保险公司等诸多专业机构提供数据支撑,具有难以估量的价值。”

线上线下联合推广

但支撑这一盈利模式的基础是拥有足量的付费客户,为此,会好科技与武警总医院协商推出了半年免费的增值服务以先期吸引客户。

在医疗圈内摸爬滚打20多年的郝亚泓认为,纯线上的模式难以真正解决医疗问题,这既包括医生与患者的线上、线下交流,又可延伸至产品的推广方式。

“网上推广的再好,也不会有院长主动打电话过来合作的。”郝亚泓对21世纪经济报道记者表示:“一定是我们去找医院合作。”

郝亚泓将其对比滴滴打车的推广模式,“必须有人去出租车公司洽谈合作,手把手教司机如何下载和使用。”

事实上,以医疗器械起家的会好科技敢于转型移动医疗,正是因为其具有线下推广的核心保障。

从1994年开始,会好科技主打的血糖、血压、痛风等医疗器械销往医院,借助小型化、快速化、临床化的产品,医院的检测效率得以提升。在此过程中,会好科技建立了稳定的医院资源特别是医院顶层资源。

会好科技对潜在客户规模做了初步测算:全国有651家三甲医院,这些医院平均床位数为2500张,以月周转三次计算,平均月出院病人7500人次,一家医院年出院人数9万人,全国共计5000万人。这还不包括三甲以外的医院,如三级乙等、二级甲等以及民营医院的出院人数。

但郝亚泓同时认为,付费购买康复服务的人数比例前期不应期望太高,毕竟推广和患者的接纳度存在挑战。

“我们计划20%网上推广+80%地面推广结合,网推宣传品牌,介绍手机养生堂新数字化健康品牌,吸引中青年人群的关注;地面推广不仅只局限于自己的直接关系,而是联合全国医药经销商的力量。样板医院建立的作用在于让经销商看到成功模式。” 郝亚泓表示。

据悉,在签署20家医院合约并打造5个样板医院之后,会好或将首次引入投资基金。郝亚泓预计,届时其出院管理系统将在全国知名医院快速铺开。

据郝亚泓透露,会好出院康复应用将更名为“我好出院康复”,以便更好的推广。

挂号网廖杰:盈利模式

移动医疗,一个被认为是满眼商机的行业,困扰业内人士的最大问题却是很难找到合适的商业模式。

 

但在挂号网总经理廖杰远眼里这却不是一个问题。廖杰远对移动医疗模式的理解是,“首先,你给患者提供了什么核心的价值;第二,你获得了多少患者的信任。抓住这两点,一定是能赚钱的。”

 

“在这种情况下,如果在点点滴滴的服务中获得了医院和患者的信任,商业模式并不是一个问题。”廖杰远说。

 

他解释,当获得了大量信任而形成所谓的规模性信任的时,每个患者都是有差异化服务的,这个时候在任何一个差异化的服务都是可以赚钱的。

 

移动端机会

 

廖杰远进入移动医疗行业也是一个偶然。

 

“2009 年和2010年,我带着1岁多的小侄儿看病,从福建到浙江、从浙江到上海,在医院之间辗转,这件事给了我太深刻的感触。我本来是做IT的,从IT的角度来 看医院内的流程,会有很多不理解的地方。我当时就意识到,应用IT、互联网可以在医疗方面提供巨大的改善空间。”

 

移动医疗就是通过使用移动通信技术——例如PDA、移动电话和卫星通信来提供医疗服务和信息,具体到移动互联网领域,则以基于安卓和iOS等移动终端系统的医疗健康类APP应用为主。

 

这次的看病经历,让廖杰远感受最深的是挂号之难。对外地就诊的患者而言,挂号只有两个途径,一个到医院里托关系,另一个是排队挂号。想要通过排队挂上号,要么是半夜排队,要么就是找号贩子。

 

“当时我就想,如果把挂号这个程序通过互联网,放到手机等移动终端上,不仅可以方便老百姓,也可以解决医院挂号排队的管理难题,这从技术上并不难做到。”廖杰远说。

 

很快,廖杰远找到了复旦大学,复旦大学的下属医院有过类似的尝试。“复旦大学医院管理公司的领导反复问我,你想好了吗?我很坚定地告诉他:我想好了。” 廖杰远说自己以一种无知者无畏的心态误打误撞的进入了这个行业。于是,2010年挂号网创立,主要提供预约挂号服务。

 

随 着服务量的不断上升,公司的运营成本也在快速增加。“因为我们一直坚持挂号是全免费的,当医院做到200多家形成规模的时候,我们自己的几百个电话服务坐 席很快就不够用了,后来在卫生系统的帮助和协调之下,中国移动集团公司把我们平台当成公益服务来支持,在全国给我们提供了3000多组坐席支持。” 廖杰远说。

 

盈利模式

 

虽然挂号预约可以与医院业务链条进行对接,但是预约挂号是免费的,而且整体运营成本也不小,很多人都在关心挂号网的盈利模式是什么。

 

移动医疗的创业者和投资人最在意的当然是商业模式。很多业内人士认为,虽然医疗健康行业市场大,但因为体系的复杂性,商业模式并不显而易见。在国外,一些移动医疗产品已经有盈利模式,主要是向医院、医生、药企、保险(放心保)公司和消费者进行收费。

 

廖杰远说:“说实话,在用户没有达到1500万以前,我根本就没有考虑过赚钱,当用户超过了5000万,真正开始探讨盈利模式的时候,突然发现这是一个特别简单的事情,处处都可以赚钱。”

 

廖杰远其实就是把用户的挂号信息做了有效分析,提供有针对性的后续服务,这也是挂号网主要的三个盈利产品。

 

“第 一个是健康管理套餐,在一个病人看完病之后,我们就会知道他有哪些需求,然后给他推荐一个服务套餐。如果有一位孕妇用户,我们知道她的小孩儿大概几周,这 样我们就会告诉她饮食需要注意什么,应该去做什么检查,我们后台有全职的医生为她提供咨询,还会定期的开在线讲座,这会收取年费,有高有低。现在保险公司 已经把我们这个服务当成与其他保险公司差异化竞争的重要部分。”廖杰远说。

 

实际上这是针对诊后病人的个性化需求所形成的一个健康管理服务包,这个服务包是通过运行商、服务商、保险公司和终端厂商的内置,打包到他们的产品里去销售。

 

廖杰远的第二个盈利产品是诊中就医服务,这部分提供的是高端服务。根据病人以往的病例帮他找对专家,提供做就医安排,机票、住宿、接送等全程服务,到了医院还有专人接待。

 

“第三就是诊后的服务推介,例如配药的需求、健康消费的需求、健康服务的需求,根据需求我们可以把业务链上最好的服务、供应商匹配给患者,这些机构也会提供相应费用。现在具有网上销售资格连锁药店——国药集团就找到挂号网对接,共同为外地病人配药。”廖杰远说。

 

廖杰远认为,挂号网能拥有如此大规模的用户,第一个原因就是全免费,第二就是预约挂号的成功率更高。

 

“真正的移动医疗第一是要把医院、医生和患者三者打通,让资源和信息有效流动;第二是能够和线下的医生资源有效地对接起来。”廖杰远说。

多能干细胞基因组编辑平台:iCRISPR

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日前,来自美国斯隆-凯特琳研究所等机构的研究人员创建了一种多能干细胞基因组编辑平台:iCRISPR,这一平台能快速,高效的敲除干细胞中的基因,而 且还能在干细胞分化过程中,进行阶段特异性的基因敲除,这将在人类疾病复杂病理研究中大放异彩。这一研究成果公布在了《细胞-干细胞》杂志上。
CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats,规律成簇间隔短回文重复)是一类广泛分布于细菌和古菌基因组中的重复结构。研究表明,CRISPR与一系列相关蛋白、前导序列一起,能为 原核生物提供对抗噬菌体等外源基因的获得性免疫能力。这种结构的作用机理可能与真核生物的RNA干扰过程类似,此前来自麻省理工学院和哈佛大学的研究团队 就利用产脓链球菌和嗜热链球菌中的CRISPR酶和RNA,在小鼠和人类细胞的DNA中进行了插入,切割,修复,和编辑。

人体多能干细胞(hPSCs)不仅能被用于临床的再生研究应用中,而且也能作为解析复杂性状和特征的独特平台,阐明其背后的基因和分子途径。为了实现这一目的,科学家们开发了多种遗传操控方法,但是这些方法依然存在各种问题,我们需要快速,具有可操控性的生物学手段。

在这项最新研究中,科学家就利用CRISPR和TALEN,这两种备受关注的基因组编辑技术,研发出了一种人类多能干细胞基因组编辑平台。研究人员将这 一平台称为iCRISPR。iCRISPR能用于基因功能丧失研究中,快速,高效的敲除人体多能干细胞中的等位基因,也可以针对一些精确的疾病模型,通过 特定的核苷酸变换,进行多能干细胞纯合体敲除。

通过进一步实验,研究人员验证了双重和三重基因敲除hPSC细胞系一步法的有效性,同 时也证明了在多能干细胞分化过程中能进行阶段特异性诱导基因敲除,这对于发育生物学研究来说意义重大。由此研究人员指出,iCRISPR平台尤其适合用于 解析人类疾病研究中的复杂遗传相互作用,以及多效性基因功能,这将有助于进行人体多能干细胞高通量遗传分析。

除了这项研究之外,去年来自加州大学旧金山分校的研究人员提出了一个相似的名称:CRISPRi,他们发现当缺失核酸内切酶活性的Cas9与一种导向RNA共表达时候,会产生一种DNA识别复合物,这种复合物能特异性干扰转录延伸,RNA聚合酶结合,或转录因子结合。

由此研究人员研发出了这种CRISPRi系统,这一系统能有效抑制大肠杆菌中靶向基因的表达,并且不会出现脱靶效应。而且利用CRISPRi,还可以同时抑制多个靶基因,这种作用也是可逆。研究人员还证明,该系统也适用于哺乳动物细胞中的基因表达抑制。

 

An iCRISPR Platform for Rapid, Multiplexable, and Inducible Genome Editing in Human Pluripotent Stem Cells.

Human pluripotent stem cells (hPSCs) offer a unique platform for elucidating the genes and molecular pathways that underlie complex traits and diseases. To realize this promise, methods for rapid and controllable genetic manipulations are urgently needed. By combining two newly developed gene-editing tools, the TALEN and CRISPR/Cas systems, we have developed a genome-engineering platform in hPSCs, which we named iCRISPR. iCRISPR enabled rapid and highly efficient generation of biallelic knockout hPSCs for loss-of-function studies, as well as homozygous knockin hPSCs with specific nucleotide alterations for precise modeling of disease conditions. We further demonstrate efficient one-step generation of double- and triple-gene knockout hPSC lines, as well as stage-specific inducible gene knockout during hPSC differentiation. Thus the iCRISPR platform is uniquely suited for dissection of complex genetic interactions and pleiotropic gene functions in human disease studies and has the potential to support high-throughput genetic analysis in hPSCs.

 

Nature:抗癌新思路,靶向干细胞的微环境

由西班牙国家心血管研究中心的Simón Méndez–Ferrer博士领导的干细胞生理病理学研究小组,发现了针对某些类型骨髓增生性疾病的一个新治疗靶点,对于我们而言这毫无疑问是一个极好的消息。
该研究小组证实,可通过靶向控制造血干细胞(HSCs)的微环境来治疗一组称之为骨髓增生性肿瘤的疾病,其中最为普遍的疾病包括慢性粒单核细胞白血病(CMML)、幼年型粒-单核细胞白血病(JMML),及非典型性慢性髓性白血病(CML)。

发表在6月22日《自然》(Nature)杂志上的研究发现,证实了这些骨髓增生性的肿瘤只会出现在维持和控制造血干细胞的微环境受损之后。造血干细胞 是指具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞,最终生成各种血细胞成分,包括红细胞、白细胞和血小板。这种多能干细胞是存在于造血组织中的一群原始 造血细胞,也可以说它是一切血细胞(其中大多数是免疫细胞)的原始细胞。造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系,并进一步生成血细胞(延伸阅 读:Cell发布细胞重编程重大突破 )。由于当前对于这些疾病没有十分有效的治疗方法,靶向这一微环境成为了治疗这些疾病的一条新途径。

大多数的骨髓增生性肿瘤患者的造血干细胞都具有一个常见的获得性JAK2基因突变,其使得这一酶组成性的激活,导致了失控性的细胞扩增。在以往的研究 中,科学家们证实受到交感神经纤维支配的骨髓nestin+间充质干细胞(MSCs)调控了正常造血干细胞。在这篇文章中,研究人员发现在造血干细胞表达 人类JAK2(V617F)突变的患者和小鼠骨髓中,交感神经纤维、雪旺细胞和nestin+间充质干细胞均减少。突变造血干细胞生成IL-1β触发了骨 髓神经损伤和雪旺细胞死亡。这一调控回路遭到破坏是骨髓增生性肿瘤发病的必要条件。

“在正常情况下,这一微环境能够控制造血干细胞的 增殖、分化和迁移。这些细胞发生特异的遗传突变会造成对这一微环境的炎症性损伤,使得这种调控出现故障。我们的研究工作证实,通过采用一些治疗方法来靶向 这一微环境,就可以阻止或是逆转这种损伤,”Méndez-Ferrer博士说。

该研究小组证实了一种可能的新疗法的效力。该治疗方 法涉及到创新性地利用临床上已获得批准针对其他疾病的疗法。作者们称:“它应该不会有副作用。”这种新的治疗方法已在动物中进行了测试,并获得了资金支持 展开一项多中心参与的II期临床实验。研究的第一作者Lorena Arranz说:“这一研究具有非常强大的转化和临床潜力。当前骨髓增生性肿瘤的一些治疗方法主要是针对症状,即旨在阻止血栓形成和致命性的心血管事 件。”

骨髓移植是当前唯一可获得的真正治愈方法,但其并不适合于年龄在50岁以上的患者。“这使得鉴别出新的治疗靶点来开发出有效的疗法变得非常重要,”研究人员说。

Neuropathy of haematopoietic stem cell niche is essential for myeloproliferative neoplasmsMyeloproliferative neoplasms (MPNs) are diseases caused by mutations in the haematopoietic stem cell (HSC) compartment. Most MPN patients have a common acquired mutation of Janus kinase 2 (JAK2) gene in HSCs1, 2, 3, 4 that renders this kinase constitutively active, leading to uncontrolled cell expansion. The bone marrow microenvironment might contribute to the clinical outcomes of this common event. We previously showed that bone marrow nestin+ mesenchymal stem cells (MSCs) innervated by sympathetic nerve fibres regulate normal HSCs5, 6. Here we demonstrate that abrogation of this regulatory circuit is essential for MPN pathogenesis. Sympathetic nerve fibres, supporting Schwann cells and nestin+ MSCs are consistently reduced in the bone marrow of MPN patients and mice expressing the human JAK2(V617F) mutation in HSCs. Unexpectedly, MSC reduction is not due to differentiation but is caused by bone marrow neural damage and Schwann cell death triggered by interleukin-1β produced by mutant HSCs. In turn, in vivo depletion of nestin+ cells or their production of CXCL12 expanded mutant HSC number and accelerated MPN progression. In contrast, administration of neuroprotective or sympathomimetic drugs prevented mutant HSC expansion. Treatment with β3-adrenergic agonists that restored the sympathetic regulation of nestin+ MSCs5, 6 prevented the loss of these cells and blocked MPN progression by indirectly reducing the number of leukaemic stem cells. Our results demonstrate that mutant-HSC-driven niche damage critically contributes to disease manifestation in MPN and identify niche-forming MSCs and their neural regulation as promising therapeutic targets.

医疗大数据五大应用

医疗行业是较早运用大数据分析的传统行业之一。其中,五大医疗服务领域包括临床业务、网络平台、公众健康管理、远程病人监控、新药开发等,对大数据运用的深度和广度都走在了前面。大数据分析大幅度提高了医疗效果和用户满意度。

 

临床记录和医保大数据

 

汇总患者的临床记录和医疗保险数据集并进行高级分析,将提高医疗支付方、医疗服务提供方和医药企业的决策能力。比如,对医药企业来说,他们不仅可以生产 出具有更佳疗效的药品,而且能保证药品适销对路。临床记录和医疗保险数据集的市场刚刚开始发展,扩张的速度将取决于医疗保健行业完成EMR和循证医学发展 的速度。

 

世界各地的很多医疗机构(如英国的NICE、德国IQWIG、加拿大普通药品检查机构等)已经开始了 CER项目并取得了初步成功。2009年,美国通过的复苏与再投资法案,就是向这个方向迈出的第一步。在这一法案下,设立的比较效果研究联邦协调委员会协 调整个联邦政府的比较效果的研究,并对4亿美元投入资金进行分配。这一投入想要获得成功,还有大量潜在问题需要解决。比如临床数据和保险数据的一致性问 题,当前在缺少EHR(电子健康档案)标准和互操作性的前提下,大范围仓促部署EHR可能造成不同数据集难以整合。再如病人隐私问题,想在保护病人隐私的 前提下提供足够详细的数据以保证分析结果的有效性不是一件容易的事。还有一些体制问题,比如目前美国法律禁止医疗保险机构和医疗补助服务中心 (Centers for Medicare and Medicaid Services)(医疗服务支付方)使用成本/效益比例来制定报销决策,因此,即便他们通过大数据分析找到更好的方法也很难落实。

 

网络平台和社区

 

另一个潜在的大数据启动的商业模型是网络平台和大数据,这些平台已经产生了大量有价值的数据。比如PatientsLikeMe.com网站,病人可以 在这个网站上分享治疗经验;Sermo.com网站,医生可以在这个网站上分享医疗见解;Participatorymedicine.org网站,这家 非营利性组织运营的网站鼓励病人积极进行治疗。这些平台可以成为宝贵的数据来源。例如,Sermo.com向医药公司收费,允许他们访问会员信息和网上互 动信息。

 

公众健康

 

大数据的使用可 以改善公众健康监控。公共卫生部门可以通过覆盖全国的患者电子病历数据库,快速检测传染病,进行全面的疫情监测,并通过集成疾病监测和响应程序,快速进行 响应。这将带来很多好处,包括医疗索赔支出减少、传染病感染率降低,卫生部门可以更快地检测出新的传染病和疫情。通过提供准确和及时的公众健康咨询可以大 幅提高公众健康风险意识,降低传染病感染风险。所有这些都将帮助人们创造更好的生活。

 

远程病人监控

 

从对慢性病人的远程监控系统收集数据,并将分析结果反馈给监控设备(查看病人是否正在遵从医嘱),从而确定今后的用药和治疗方案。

 

2010年,美国有1.5亿慢性病如糖尿病、充血性心脏衰竭、高血压患者,他们的医疗费用占到了医疗卫生系统医疗成本的80%。远程病人监护系统对治疗 慢性病患者是非常有用的。远程病人监护系统包括家用心脏监测设备、血糖仪乃至芯片药片。芯片药片被患者摄入后,实时传送数据到电子病历数据库。举个例子, 远程监控可以提醒医生对充血性心脏衰竭病人采取及时治疗措施,防止紧急状况发生,因为充血性心脏衰竭的标志之一是由于保水产生的体重增加现象,这可以通过 远程监控实现预防。更多的好处是,通过对远程监控系统产生的数据分析,可以减少病人住院时间,减少急诊量,实现提高家庭护理比例和门诊医生预约量的目标。

 

新药开发

 

医疗产品公司可以利用大数据提高研发效率。拿美国为例,这将创造每年超过1000亿美元的价值。

 

医药公司在新药物的研发阶段,可以通过数据建模和分析,确定最有效率的投入产出比,从而配备最佳资源组合。模型基于药物临床试验阶段之前的数据集及早期 临床阶段的数据集,尽可能及时地预测临床结果。评价因素包括产品的安全性、有效性、潜在的副作用和整体的试验结果。通过预测建模可以降低医药产品公司的研 发成本,在通过数据建模和分析预测药物临床结果后,可以暂缓研究次优的药物,或者停止在次优药物上的昂贵的临床试验。

 

除了研发成本,医药公司还可以更快地得到回报。通过数据建模和分析,医药公司可以将药物更快推向市场,生产更有针对性的药物,有更高潜在市场回报和治疗 成功率的药物。原来一般新药从研发到推向市场的时间大约为13年,使用预测模型可以帮助医药企业提早3~5年将新药推向市场。

大数据与生命科学

2014年6月13日,《科学》杂志刊载了一篇由美国科学促进会(AAAS)科技出版顾问Mike May撰写的一篇题为“Big Biological Impacts from Big Data”(DOI:10.1126/science.opms.p1400086) 的文章。鉴于大数据作为目前的一个热点概念,本文对该文进行了编译。本文首先梳理了大数据所包含的三层含义,然后就这三层含义进行了分析和解读。基于基因 组数据量越来越多的情况下,很多机构都意识到利用大数据的前景。本文列举了一些机构已开发或正在研发的、用以分析大数据的方法或工具。例如,美国 BioDatomics公司开发了比传统软件分析速度快100倍的BioDT软件;加拿大多伦多的ACD/Labs公司开发的计算系统在处理大数据时能够 整合各种数据格式;加利福尼亚州的IBM Almaden研究中心开发的文本挖掘工具;汤森路透NuMedii公司基于大数据的药物再利用。大数据除了以上三个含义,本文还提及大数据还应包含“复 杂性”,并列举了马萨诸塞州的GNS Healthcare公司基于数据的复杂性而开发的REFS分析平台。最终,本文认为所有致力于研发大数据的努力都应该落在使大数据能够促进未来生物学和 医学发展的方向上来。

大数据是目前最热的概念之一,也是容易被曲解的概念。顾名思义,大数据意味着大量的数据,然而这只 是从字面理解的含义。概括来看,大数据包括三层含义(3V):数据量大(volume of data),处理数据的速度快(velocity of processing the data),数据源多变(variability of data sources)。这是那些依赖大数据工具进行分析的信息的重要特征。

 

美国乔治华盛顿大学的计算生物学研究所主 任Keith Crandall表示,尽管生物学家花费大量精力收集数据,实际上,现在生物学面临的瓶颈在于大数据。例如,2002年8月,对第一个人完整基因组测序工 作,集中了20个研究所的专家,利用这些研究所所配置的基础设施,经历13年,投入30亿美元获得了约30亿核苷酸序列。而目前,为某个人测序仅需要 1000美元,每周产生320多个基因组。随着研究人员不断开发方法,处理大数据的量、速度和可变性方面的问题,研究人员开始研发分析信息的新方法。

 

生命科学的数据来源和形式多样,包括基因测序、分子通道、不同的人群等。如果研究人员能解决这一问题,这些数据将转变成潜在的财富,即问题在于如何处理 这些复杂的信息。当下,相关领域期待那些能分析大数据,并将这些数据转换成更好理解基础生命科学机制和将分析成果应用到人口健康上去的工具和技术的面市。

 

(1)“量”的持续增加

 

数十年前,制药公司就开始存储数据。位于美国波士顿默克公司研究实验室(Merck Research Labs)的副董事Keith Crandall表示,默克公司在组织成千上万病患参加的临床试验方面已经进展了好些年,并具有从数百万病患的相关记录中查出所需信息的能力。目前,该公 司已经拥有新一代测序技术,每个样本就能产生兆兆位的数据。面对如此大数量级的数据,即使是大型制药公司也需要帮助。例如,来自瑞士罗氏公司的Bryn Roberts表示,罗氏公司一个世纪的研发数据量相比2011~2012年在测定成千上百个癌细胞株的单个大规模试验过程中产生的数据,前者只是后者两 倍多一些而已。Roberts领衔的研究团队期望能从这些存储的数据中挖掘到更有价值的信息。因而,该团队与来自加利福尼亚州的PointCross公司 进行合作,以构建一个可以灵活查找罗氏公司25年间相关数据的平台。这些数据,包括那些成千上万个复合物的信息,将利用当下以获得的知识来挖掘进而开发新 药物。

 

为了处理大量的数据,一个生物学研究人员并不需要像公司一样需要一个专门的设备来处理产生的数据。例 如,Life Technologies公司(目前是Thermo Fisher Scientific公司的一部分)的Ion个人化操作基因组测序仪(Ion Personal Genome Machine)。这一新设备能够在8个小时以内测序多达2 gigabases。因而可在研究人员的实验室操作。Life Technologies公司还有更大型的仪器,4小时以内测序可高达10 gigabases。

 

然而,对学术 领域和产业领域的生命科学研究人员,新一代测序既提供了好处也带来了问题。正如Crandall所抱怨的那样,他们并不能有效研究如此多的基因组,除非开 发的计算机系统能够满足分析大量数据的需求。基于这种现状,其领衔的团队与波士顿大学的医学助理教授W. Evan Johnson进行了合作,以开发分析新一代测序(next generation sequencing,NGS)平台产生的数据,进而能够将DNA的gigabases信息转化为计算机的千兆字节。该软件将DNA样本与参考基因组比 较,以便确定病原体。Crandall表示,其每个样本存储的数据达20千兆字节,而这样的样本就有成千上万个,这样每个样本分析所产生的数据就相当多。

 

实际上,如此大数量的数据其实对于卫生保健来说其实十分有用,因为研究人员必须在设计其试验时充分考虑人群的多样性。来自剑桥大学的转化医学教授Chas Bountra表示,毕竟从50万人获得的结论比从10个人获得的结论要可靠有说服力得多。

 

也有研究人员期望看到在卫生保健方面基因组数据能产生越来越多的影响。例如,遗传信息可揭示生物标志物,或某些疾病的指示物(某些分子只出现在某些类型 的癌症中)。英国牛津大学维康信托基金会人类遗传学中心(Wellcome Trust Centre for Human Genetics)的基因组统计学教授Gil McVean教授表示,基因组学为人来了解疾病提供了强有力的依据。基因组学可以为人类找到与某类疾病相关的生物标志物,并基于这一标志物进行靶向治疗。 例如,正因为某个分子驱动某种癌症的进展,那么可以靶向这一分子进而治疗癌症。为了应用这一理念,McVean领衔的研究团队通过李嘉诚(Li Ka Shing)捐献的3 300万美元正在剑桥大学创建Li Ka Shing健康信息和探索中心(Li Ka Shing Centre for Health Information and Discovery)。该中心将成立一个大数据研究机构。McVean总结道,该中心将将分析数据过程和基因组研究结合在一起,这样他们将能够克服在收集 大数据和分析大数据方面的一些难题。

 

(2)分析的高速性

 

第二个V,也就是velocity,意指处理数据和分析数据的速度要高要快。研究人员需要高速处理以便分析大量增加的数据。

 

过去,分析基因相关数据存在瓶颈。马里兰州的BioDatomics董事Alan Taffel认为,传统的分析平台实际上约束了研究人员的产出(产能),因为这些平台使用起来困难且需要依赖生物信息学人员,因而相关工作执行效率低下, 往往需要几天甚至几周来分析一个大型DNA。

 

鉴于此,BioDatomics公司开发了BioDT软件,其为分 析基因组数据提供400多种工具。将这些工具整合成一个软件包,使得研究人员很容易使用,且适用任何台式电脑,且该软件还可以通过云存期。该软件相比传统 系统处理信息流的速度快100倍以上,以前需要一天或一周的,现在只需要几分钟或几个小时。

 

有专家认为需要测序 新工具。新泽西州罗格斯大学电子计算工程系的副教授Jaroslaw Zola表示,根据数据存储方式、数据转换方式和数据分析方式,新一代测序技术需要新计算策略来处理来自各种渠道的数据。这意味着需要生物研究人员必须学 习使用前沿计算机技术。然而,Zola认为应该对信息技术人员施加压力,促使他们开发出让领域专家很容易掌握的方法,在保证效率的前提下,隐藏掉算法、软 件和硬件体系结构的复杂性。目前,Zola领衔的团队正致力于此,研发新型算法。

 

(3)多变性

 

其一,生物学实验室往往有多种设备,这些设备产生的数据是以某种文档形式存在。所以,加拿大多伦多的ACD/Labs公司开发的计算系统在处理大数据时 能够整合各种数据格式。ACD/Labs的全球战略主管(director of global strategy)表示,该系统能够支持各种设备产生的150多种文档格式,这就有利于把多种数据汇集到同一个环境中,例如汇聚到其开发的 Spectrus数据库中。该数据库可以通过客户端或网页访问。

 

生物学大数据还体现新型可变性, 。例如,德国Definiens的研究人员分析的组织表型组学(tissue phenomics),也就是一个组织或器官样本构造相关的信息,包括细胞大小、形状,吸收的染色剂,细胞相互联系的物质等。这些数据可以在多个研究中应 用,例如追踪细胞在发育过程中的特征变化的研究,测定环境因素对机体的影响,或测量药物对某些器官/组织的细胞的影响等。

 

结构化数据,例如数据表格,并不能揭示所有信息,比方药物处理过程或生物学过程。实际上,生活着的有机体是以一种非结构化的形式存在,有成千上万种方式去描述生物过程。默克的Johnson认为有点像期刊文本文档,很难从文献中挖掘数据。

 

加利福尼亚州的IBM Almaden研究中心(IBM’s Almaden Research Center)的分析专家和研究人员Ying Chen领衔的团队数年来都致力于开发文本挖掘工具,目前他们正在使用的是“加速药物发现的解决方案”(accelerated drug

discovery solution)。这一平台集合了专利、科学文献、基础化学和生物学知识(如化学物质和分子之间相互作用的机制等),有1 600多万中化合物结构,近乎7 000种疾病的相关信息。利用这一系统,研究人员从中能够寻找可能对治疗某种疾病有用的化合物。

 

其他一些公司致力于挖掘现有资源,以发现疾病的生物学机制,基于此来研究治疗疾病的方法。汤森路透位于硅谷的NuMedii公司,致力于寻找现有药物的 新用途,又称之为药物再利用(drug repurposing)。NuMedii的首席科学家Craig Webb表示,使用基因组数据库,整合各种知识来源和生物信息学方法,快速发现药物的新用途。之后,该公司根据该药物的原有用途中的安全性来设计临床试 验,这样研发药物的速度快而且成本低。Webb描述了该公司的一个项目:研究人员从2 500多种卵巢癌样本中搜集基因表达数据,再结合数种计算机算法来预测现有药物是否具有治疗卵巢癌或治疗某种分子亚型卵巢癌的潜力。

 

(4)复杂性

 

诺华公司的生物医学研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research,NIBR)的信息系统的执行主任Stephen Cleaver在三V的基础上还加了个复杂性(complexity)。他认为制药公司的科研人员通过某些病患个体,到某些病患群再到整合所掌握的各种数 据分析数据,这一过程很复杂。在卫生保健领域,大数据分析的复杂性进一步增加,因为要联合各种类型的信息,例如基因组数据、蛋白组数据、细胞信号传导、临 床研究,甚至需要结合环境科学的研究数据。

 

联合这些数据获得的结果可能将产生全新治疗疾病的方法。马萨诸塞州的 GNS Healthcare创始人之一Iya Khalil表示,促进人类对疾病机制的理解,取决于如何体现这些数据的价值,如何从这些数据获得启示。Khalil领衔的研究团队联合机器学习 (machine learning)、数学运算、计算机算法和超级计算机来探索疾病背后隐藏着的种种机制,并跟踪病患可能对哪些治疗有特殊响应。而GNS Healthcare所依赖的分析平台称为REFS,其具有被逆转(reverse)和模拟(simulation)的功能。也就是说,该软件可以使某些 疾病的一些过程逆转(reverse),从而逆向构建该过程中可能存在的分子网络;基于这一网络信息,模拟一些可以作用于这些通道的化合物,从而了解相关 过程的发展方向。除了卫生保健,REFS还可以应用到基础生物学。例如Khalil领衔的研究团队使用这一技术制作了一个细胞复制循环分子模型。

 

对于Khalil和其他研究人员而言,所有关键在于利用大数据推动科学向前发展。NIBR Cleaver认为使用先进数据挖掘方法非常前沿,但是必须对新一代科学假设有建设性,也就是说利用今天的大数据能改变明天的生物学和医学。

《自然》不可忽视转基因生物生态风险

近期的《Nature》周刊刊登了一篇社论文章《一个日益严重的问题》,副标题是:如果缺乏严格的管理制度,转基因作物的种植将无法阻止抗除草剂杂草的蔓延。这篇社论字里行间透露出,美国的管理机构开始实质性关注转基因生物的生态风险了。

   社论从杂草长芒苋引入话题。长芒苋有一个臭名昭著的名号叫“超级杂草”。该植物生长迅速,能长到两米多高,将其他农作物盖在底下难见阳光;坚实的木质茎 和发达根系用普通农具难于铲除;种子数量多,任其发展一年内可侵占整个农田;植株易富集亚硝酸盐对畜牧业构成威胁;糟糕的是,长芒苋越来越耐草甘膦除草剂 了。

  普遍认为,这些抗性植物的传播起源于上世纪90年代中期开始采用的抗草甘膦转基因作物的种植。2012年,美国2500万公顷的农田出现了抗草甘膦杂草的肆掠,澳大利亚、巴西和阿根廷等也都相继出现了类似的情形。

   一些化学公司认为,杂草产生对抗单一化学除草剂的性状相对容易,而产生同时对抗多种化学除草剂的可能性要小得多,他们希望利用转基因技术构造出能耐受多 种除草剂的作物,这样就可以联合施用多种除草剂来对抗那些具有单一抗性的杂草了。这个想法其实并不高明,甚至可以说是馊主意。这种处理可能会延迟抗性杂草 的出现,但不会持续太久,因为农民已经发现一些植物是可耐受五个以上除草剂的。

   美国环保署要求一些生产商监控抗性杂草的出现情况。在种植抗虫品种的转基因作物时,一般要求农民在附近同时种植非抗性植物作为害虫的避难所,以减少昆虫 对作物抗性方面出现的选择压力。对待耐除草剂的作物,可采用类似的方式营造非抗性杂草的避难所,并要求农民每隔几年对作物或除草剂进行轮换。这表明,不管 是监管机构还是农民都意识到低估杂草产生抗除草剂能力的后果。

 

相比之下,我国在转基因的研究中还有许多亟须改进 的方面。比如,在近期发布的“转基因重大专项2015年度课题申报指南”的研究目标中提到“提高公众对转基因生物产品安全性评价的了解和认可,为重大专项 产品产业化营造良好氛围环境”—这句话令人感觉到是以先入为主的认识作为目标。那么,在这种指导思想下是否还能进行客观的研究而得出真实的结论呢?

 

同样是这份指南,在研究内容中提到“利用现有的科学数据和信息等”进行评估。其实,我们目前所搜集的信息存在许多空白,理应设计更多合理的短期和长期实 验来进行弥补。甚至可以效仿美国,让公众来参与设计和监督一些实验,都是非常有意义的。另外,在考核指标上,也不应简单采用所谓“估计风险与效益的比例” 来评价转基因生物的生态风险。生命区别于非生命的最重要特征是繁殖,其风险会复制、传递甚至放大,因此应该有更高明的办法,评价这种生命风险的时滞、累计 和放大效应。

 

总体上,虽然中国相关部门已经开始认识和重视转基因生物的生态风险了,但所推荐的评价手段值得商榷。否则,花了重金在数年或者数十年后却没有得到有意义的结果,既浪费时间又浪费金钱。