月度归档:2014年05月

《eLife》:明星抑癌基因p53如何发挥作用?

p53为肿瘤抑制蛋白(也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白),属于最早发现的肿瘤抑制基因(或抑癌基因)之一。p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。因此,p53蛋白被称为基因组守护者。总而言之,其角色为保持基因组的稳定性,避免突变发生。在遏制肿瘤细胞生长、DNA修复、以及细胞程序化死亡等方面扮演着十分重要的角色。通常50%以上的癌症病人中p53基因发生了突变。

 

最近,美国科罗拉多大学(UC)癌症中心和科罗拉多大学博尔德分校的科学家们,使用一种新技术,通过确定p53调控其他什么基因,梳理出p53基因如何能抑制肿瘤。相关研究结果于2014527日发表在国际生命科学领域的顶尖杂志《eLife》,描述了由p53直接调控的几十个新基因。

 

该论文的作者称,进一步的研究可以探究:这些基因中有哪一些是p53抑癌作用所必需的基因?癌症细胞如何规避p53激活的这些基因?医生如何能减缓癌细胞免于遗传学抑制而保持安全的能力。

 

1979年发现至今,p53基因已经被详尽的研究过,在30多年的研究中,以p53基因为主题发表的论文有50,000多篇。p53自发现以来就与癌症结下了不解之缘,这个人类肿瘤中突变最频繁的单个基因能通过促进细胞老化来防止细胞癌变,通常情况下发生突变或有危险的细胞会收到信号让其停止生长或死亡,但缺乏p53的细胞会无视这些信号。

因此,所有癌症都要应对p53的抗肿瘤作用。一般来说,癌细胞有两种方式应对其抗肿瘤作用:通过直接使p53基因产生突变,或通过产生一种称为MDM2的蛋白质,这种蛋白能阻止p53发挥功能。

 

在这项研究中,研究人员探讨的是第二种策略:癌细胞通过产生MDM2蛋白质来阻断p53的功能。研究人员推断,用一种MDM2抑制剂治疗患者,应该能够使p53重新开始其抗癌活性。

 

CU癌症中心研究人员、CU博尔德分校分子、细胞和发育生物学副教授Joaquín Espinosa指出:“MDM2抑制剂,已经通过第一阶段的人体试验,可有效地激活p53,但只能杀死约20分之一的肿瘤。问题是为什么?在这些癌症细胞中发生了什么,从而使它们能够逃避p53的作用?”

 

Espinosa称,答案在于该基因的“下游”影响。P53基因单独不会对癌症起作用。相反,它是一个主开关,会发动许多导致癌细胞摧毁的遗传学事件。直到现在,我们都还不清楚到底是哪些基因直接由p53激活。

 

关于p53作用的知识不够完整,并不是因为缺乏研究兴趣。研究人员已经发表了成千上万的论文,探究p53的靶标,事实上,许多遗传靶标在以前是已知的。大多数这些研究,是通过测量RNA的水平,来确定遗传学靶标。

 

当一个基因被激活时,它会制造一种蛋白质。但是在基因及其蛋白质产物之间,是RNA可测量的一步——基因特异性RNA越多,被运送至细胞制造中心的基因信息蓝图就越多,最终产生更多的蛋白质。研究人员往往通过测量RNA,来探究哪些基因正在被其他基因打开或关闭。

 

Espinosa称:“但问题是,测量总的RNA水平,就好比看一个装满水的巨大水桶——你看得到水,但是你真正并不知道它来自哪里。想象一下,你正在把水滴入这个水桶——这需要很长一段时间才能在总水位水平上产生一个可测量的变化。”

 

同时,很难用传统的方法来判断:增加的RNA是否是一个基因的直接效应,或者桶里更多的RNA是否是两或三步去除信号的产物。P53 基因可能会激活另外一个基因,该基因又激活另一个,如此直至很远的下游结果是RNA增加。

 

Espinosa称:“相反,为了测量p53的直接遗传靶标,我们测量的不是桶里的水,而是往桶里滴水的水龙头。”

 

他们使用的技术被称为GRO-Seq(或总的运行测序),它检测的是正在产生的新RNA,而不是总RNA水平。Espinosa介绍说:“世界各地的许多研究小组,已经获得了癌细胞,用MDM2抑制剂处理它们,然后要等待很久,以探究哪个基因被打开,而且并不严密。GRO-Seq可让我们在几分钟之内做到这一切,而得到大量结果。”

 

这一技术也产生了惊人数量的数据。这是因为,在p53激活之前和之后,需要计算成千上万个RNA分子。所以,实验需要设计运算法则——用于解决问题的指令集,来分类数据,计算机生物学家通过操纵超级计算机来达到这些目的。

 

EspinosaCU博尔德分校BioFrontiers研究所的计算生物学家Robin Dowell合作。他们共同指导博士后研究人员Mary Allen,她既能做分子生物学方面的工作,也能做计算机方面的工作。Dowell称:“数据收集花了一年的时间,计算机分析花了一年半的时间。”这些结果帮助科学家们确定了p53直接调控的几十个新基因,这可能会带来未来的抗癌策略。

 

GRO-Seq技术也有其他深远的应用。例如,Dowell实验室计划寻找一种RNA,这种RNA的合成,因唐氏综合征患者21号染色体的三分之一拷贝而发生改变。

文献:

Global analysis of p53-regulated transcription identifies its direct targets and unexpected regulatory mechanisms

The p53 transcription factor is a potent suppressor of tumor growth. We report here an analysis of its direct transcriptional program using Global Run-On sequencing (GRO-seq). Shortly after MDM2 inhibition by Nutlin-3, low levels of p53 rapidly activate ∼200 genes, most of them not previously established as direct targets. This immediate response involves all canonical p53 effector pathways, including apoptosis. Comparative global analysis of RNA synthesis vs steady state levels revealed that microarray profiling fails to identify low abundance transcripts directly activated by p53. Interestingly, p53 represses a subset of its activation targets before MDM2 inhibition. GRO-seq uncovered a plethora of gene-specific regulatory features affecting key survival and apoptotic genes within the p53 network. p53 regulates hundreds of enhancer-derived RNAs. Strikingly, direct p53 targets harbor pre-activated enhancers highly transcribed in p53 null cells. Altogether, these results enable the study of many uncharacterized p53 target genes and unexpected regulatory mechanisms.

ASCO专题 免疫药物ASCO大会见证奇迹

数千项研究结果公布:癌症免疫疗法问世前,晚期黑素瘤患者3年生存期闻所未闻

 

编者按:

 

用科学力量铸就公众健康

 

  50年前,有7位专注于癌症新疗法的科学家聚集在美国芝加哥的旅馆内,从此,一个致力于癌症诊断、治疗和提高患者生存质量的新组织在此诞生,它就是美国临床肿瘤学会(ASCO)

 

  这几位科学家在各自的研究领域里早已赫赫有名,他们每天都在探索最前沿的癌症患者治疗方式,但还是有一种力量促使他们聚集到了一起。他们认为,只有这样才能激发出更多战胜病魔的机会和灵感。

 

   弹指一挥间,今年ASCO大会的主题定为“Science & Society”。ASCO主席Clifford Hudis博士说:“当我谈到ASCO五十周年的时候,我最不愿意提到的就是下一个50年的展望,因为我所期望的诊断和治疗方法与当前的现实差距甚远。希 望在ASCO五十周年的会议讨论上,不要再充斥着冰冷的数据,我们的患者也不要再为疾病感到恐慌。一个与战胜癌症相关的基金会已在ASCO组织内创立,我 们希望未来癌症不再是人类惧怕的疾病,这是一个大胆的假想。相信不久的将来,这能变为现实。”

 

  我们在翻译这个主题时反复体会Clifford Hudis博士讲话中深厚的人文精髓,最终将主题译为“用科学力量铸就公众健康”。

 

  《医药经济报》ASCO五十周年大会专题,将分为大会前奏预热、主题变化梳理、ASCO大会直击以及中国癌症治疗研究四个部分。现在就带您一同见证癌症科学的奇迹。

 

5月30日~6月2日,全球众多权威抗癌医生齐聚芝加哥出席美国临床肿瘤学会(ASCO)大会。届时,由默沙东、百时美施贵宝和罗氏开发的新颖药物将成 为关注焦点。这些药物通过帮助人体免疫系统抗击癌症(关于肿瘤免疫疗法更多信息,见《医药经济报》4月18日《肿瘤免疫疗法:三十年磨一剑》一文)。

 

生物技术药潜力大

 

抗PD-1抗PD-L1药物属于生物技术药物,它们首先切断肿瘤伪装自身的能力,让免疫系统中的T细胞识别并攻击癌细胞。

 

在治疗晚期黑素瘤及晚期肺癌和肾癌方面,抗PD-1或抗PD-L1药物显示出巨大潜力。它们的副作用相对温和,让研究人员和投资者倍感振奋。

 

在ASCO大会上,研究人员将首次公布罗氏用于治疗晚期膀胱癌抗PDL1药物的临床研究数据。过去几十年来,针对膀胱癌治疗一直未能取得更多进展。

 

默沙东热捧的抗PD-1药物名为MK-3475,该药开展了不少于16项临床研究。包括首次作为肺癌的一种初始治疗药物进行测试。

 

5月14日公布的早期研究数据显示,在45名患者中,有36%的受试者对该药做出初始免疫反应。默沙东还对该药用来治疗头部和颈部癌症开展了首次人体试验,研究结果将在这次大会上公布。

 

这次ASCO大会将公布数千项研究结果。针对这些研究的简短介绍或摘要已在5月14日发表。

 

华尔街认识到癌症免疫疗法具有数十亿美元的销售潜力,这个领域代表了癌症治疗和患者生存几率的极大进展。

 

这些药物持续发挥治疗作用的潜力将在两组研究中充分展现,研究涉及百时美施贵宝的抗PD-1药物nivolumab

 

研究人员将公布107名患者的后续研究数据,41%的患者在治疗3年之后仍然存活,这与他们治疗两年之后有48%的存活率相比,明显趋于稳定。

 

独立治疗产品

 

在癌症免疫疗法问世以前,晚期黑素瘤患者的3年生存期几乎闻所未闻。

 

在一项针对晚期肾癌患者开展的临床试验中,使用2毫克剂量的nivolumab,患者平均总生存期达到25.5个月。此前,这些患者在使用其它药物进行治疗后,病情继续发展。

 

百时美施贵宝表示,以往,对患者使用的肾癌药物所做的研究显示,患者平均生存时间大约为14个月。

 

抗肿瘤免疫药物预计将成为最昂贵的药物。随着制药公司在对新药的定价上面临监管部门越来越严格的审查,一些研究开展的目的是要确定哪些患者最有可能从新药中得益。

 

研究人员现可通过测试,以确定PD-L1蛋白会在多大程度上在癌细胞表面得到表达。按0~3分来衡量,得分为0或1分时被认为是PD-L1阴性,而2或3分被认为是PD-L1阳性。

 

研究人员表示,如果早期研究数据在规模更大的试验中得到证实,免疫治疗药物可能成为一些患者独立的治疗产品,而PD-L1阴性患者需要组合性药物或替代性治疗产品。

 

在nivolumab开展的小规模Ⅰ期研究中,10名PD-L1阳性患者中有5人的肿瘤至少缩小了30%。这些晚期肺癌患者以前都没有接受过治疗。而在7名PD-L1阴性患者中,没有发现产生这样的治疗反应。罗氏也发现,在对20名PD- L1阳性患者所开展的膀胱癌试验中,有一半患者对其开发的药物做出了反应。

 

编译/王迪

原文标题/Bristol, Merck, Roche immune therapies are cancer meeting focus

Nature的ENCODE项目介绍

ENCODE:DNA元件百科全书(英语:Encyclopedia of DNA Elements,简称为ENCODE计划)是一个由美国国家人类基因组研究所在2003年9月发起的一项公共联合研究项目,旨在找出人类基因组中所有功能组件。这是既完成人类基因组计划后国家人类基因组研究所开始的最重要的项目之一。所有在该项目中产生的数据都会被迅速的在公共数据库中公开。

—————Nature的ENCODE介绍

2012年9月5日,该项目的初步结果被整理为30篇论文并发表于《自然》、《基因组生物学》及《基因组研究》中。这些发表的论文显示人类基因组内的非编码DNA至少80%是有生物活性的,而非像之前认为的仅仅是“垃圾”。这个结果非常重要,因为人类基因组中98%的DNA是非编码的,意味着它们并不直接编码任何蛋白质序列。

MIT的CRISPR技术成功在活体成年动物体内纠正缺陷基因

麻省理工学院的研究人员构建出了由称作为Cas9的DNA切割酶和一段短RNA引导链构成的基因编辑复合物,成功治愈了因单一遗传突变致罹患一种罕见肝病的小鼠。这项研究为CRISPR技术可在活体成年动物体内纠正缺陷基因提供证据。相关文章发表于2014年3月30日的《Nature Biotechnology》杂志上。

——————-

这一近年开发出来的CRISPR系统依赖于细菌过去利用来保护自身免受感染的细胞机器。研究人员模仿这一细胞系统,构建出了由称作为Cas9的DNA切割酶和一段短RNA引导链构成的基因编辑复合物。短RNA引导链被设计与一段特异的基因组序列结合,告知Cas9切割的位置。

同时,研究人员还提供一条DNA模板链。当细胞修复Cas9导致的损伤时,它会复制这一模板,将新的遗传物质导入到基因组中。科学家们想象,这种基因组编辑方法有一天或许可以帮助治疗如血友病、亨廷顿氏病以及由单基因突变引起的其他疾病。

科学家们曾经开发出基于核酸酶的其他一些基因编辑系统,但这些复合物的价格昂贵且难于组装。

Anderson说:“CRISPR系统非常易于装配以及进行自定制。其他的系统有可能可以按与CRISPR系统相似的方式使用,但那些系统更难生成特异性针对你的兴趣目标的核苷酸。”

———————

矫正疾病

在这项研究中,研究者们设计出了三条引导RNA链来靶向靠近突变的不同DNA序列,编码FAH酶的基因发生这一突变可引起酪氨酸血症I型。每10万人中即有一人受累于这一疾病,罹患酪氨酸血症I型的患者无法分解酪氨酸,会造成酪氨酸累积,导致肝衰竭。当前的治疗包括低蛋白饮食以及一种破坏酪氨酸生成的药物NTCB。

利用携带突变FAH酶的成年小鼠展开实验,研究人员将这些RNA引导链,编码Cas9的基因,以及由199个核苷酸构成、包含突变FAH基因正确序列的DNA模板传递至小鼠体内。

利用这种方法,研究人员将正确的基因插入到了1/250的肝细胞中。在接下来的30天里,这些健康细胞开始增殖,取代病变肝细胞,最终占据约三分之一的肝细胞。这足以治愈这种疾病,使得小鼠能够在脱离NCTB药物后生存下来。

为了传递这些CRISPR元件,研究人员采用了一种称作为高压注射的技术——利用高性能的注射器快速将这些物质释放到静脉中。这种方法将遗传物质成功地传送到了肝细胞,不过Anderson认为还可能有更好的传递方法。他的实验室现正致力于开发出更安全、有效的方法,包括靶向性纳米颗粒

adioGraphics: 肿瘤治疗疗效评价标准的发展

肿瘤免疫治疗被Science杂志列为2013年度十大科学突破第一位,被 Nature杂志列为2014年最值得期待的十大进展之一。在即将召开的ASCO会议,肿瘤免疫治疗也是最值得关注的进展之一。在很多免疫检验点类抗体的 临床试验中,出现了以前不常用的一个肿瘤疗效评价标准irRC。今天借此机会介绍肿瘤治疗疗效评价的标准的发展并重点介绍irRC。

横看成岭侧成峰,采用不同的标准评价同一个患者或临床试验可能会得到完全不同的结果。由于作用机制各异,肿瘤治疗疗效的评价较为复杂,因而采用合适的标准进行评价非常重要。

肿瘤治疗疗效评价标准的发展

肿 瘤的疗效评价标准是临床治疗方案(药物或其他操作)是否有效的参考依据,也为不同的临床试验创造了可比条件。美国国家卫生研究院(national institutes of health, NIH)早在1960年代就组织专家制定了肿瘤临床试验的标准与规范,提出以观察肿瘤的大小来作为有无缓解疗效的依据。1976年,研究发现原有标准的测 量方法在影像学诊断技术进步的情形下已经落后,世界卫生组织(worldhealth organization, WHO)为此于1979年召开了国际会议,制定了实体瘤疗效评价统一标准即WHO标准,并于1981年发表在Cancer杂志上。WHO标准的测量方法为 二维测量法或称双径测量法,以肿瘤大小的变化来评判患者对治疗的反应,包括:完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progressive disease, PD)。WHO标准对推动疗效评价的规范化、科学化发挥了巨大作用。但随着时间的发展,人们发现WHO标准也有缺陷,如对有些病灶的定义模糊,对数目多而 直径小的肿瘤病灶难以准确评价;一些新的影像技术的出现也对肿瘤大小测量和疗效评价产生了冲击。1999年,James等提出了以肿瘤最长径的长度代替面 积来代表肿瘤大小的一维测量法(单径测量法),因为肿瘤长轴的直径与肿瘤细胞数量的变化关系比肿瘤双径乘积与肿瘤细胞数量的变化关系更为密切,一些结果也 显示一维测量法方法简单且疗效判断更确切。在此基础上,欧洲癌症研究与治疗组织(European organisation for research and treatment of cancer, EORTC)、美国国立癌症研究所(national cancer institute, NCI)及加拿大国立癌症研究所的专家联合进行了必要的修改和补充,并于2000年发表了新的肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST)。2009年,RECIST标准出现了1.1版,主要的不同是:规定每器官最多2个目标病灶、增加了淋巴结的评价、对骨病灶等做了特殊说明 等。

当 然,RECIST标准也有其局限性。例如并不适合于某些肿瘤类型,尤其是那些非外周生长型(如恶性胸膜间皮瘤)和空腔脏器肿瘤(如食管癌),此外,WHO 或RECIST标准都是依赖肿瘤大小的变化进行评价,但是一些分子靶向药物,尤其是以抗血管形成为主要作用机制的药物,治疗后常常导致肿瘤坏死并形成空洞 或液化,而肿瘤大小并无明显的变化甚至有所增大(但肿瘤内部已无“存活肿瘤”或很少“存活肿瘤”),这时如果按WHO或RECIST标准,这些药物在临床 实验中并没有显示抗癌活性,但却在无疾病进展期(progression-freesurvival, PFS)和总生存(overall survival, OS)上显示了实实在在的获益,因此WHO或者RECIST标准常常难以客观真实地评价分子靶向药物的疗效。

2008 年,美国肝脏病研究协会(American association for thestudy of liver diseases, AASLD)颁布了针对靶向治疗药物治疗肝癌的改良RECIST标准(modified RECIST, mRECIST)。该标准提出在肝癌疗效评价时,采用增强扫描动态CT或MRI要避开坏死或液化区,测量其残存肿瘤,以显示造影剂摄取的病变范围或区域即 动脉期强化的存活肿瘤(viable tumor)的变化来评估疗效,这一重大改进,对肝癌这种较为特殊的肿瘤,提出了较为客观和真实的评价方法。

在 另外一个靶向治疗药物伊马替尼治疗胃肠间质瘤(gastrointestinal stroma tumors, GIST)的临床实践中,发现RECIST标准通常会低估了GIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床获益,不能准确而全面的反映患者的疗效状况。 MDAnderson癌症中心的Haesun Choi认为如果同时考虑到CT检查中肿瘤密度和肿瘤大小两方面的变化,就可以敏感、准确地评估伊马替尼的疗效,因此提出了GIST疗效评价的新标准即 Choi标准。Choi标准是以肿瘤新生血管和密度改变为基础的新评价标准。虽然Choi标准是为了评估GIST而发展起来的,但一些临床试验表 明,Choi标准也比RECIST标准更适合一些其他的靶向治疗药物如索拉菲尼或苏尼替尼治疗肾癌的疗效评价。Choi标准把“缓解”定义为增强CT中肿 瘤体积缩小>10%或肿瘤密度下降>15%,而在mChoi标准中,则把“缓解”定义为增强CT中肿瘤体积缩小>10%且肿瘤密度下 降>15%。

在 临床实践中,还出现了SACT标准、MASS标准和PERCIST标准,这些标准使用较少,并非主流,在此不作介绍。mRECIST、Choi、 mChoi、SACT和MASS标准在一定程度上解决了RECIST评价不准的问题,各有特点,均处在临床验证阶段,其相互间比较的资料还不多见。这些标 准的提出丰富了肿瘤疗效评价标准的内容,也从一个侧面说明了肿瘤疗效评价的复杂性。

在 2013年ASCO年会上,德国Heinemann教授公布了一项称之为FIRE-3的Ⅲ期随机对照临床试验,旨在评价KRAS野生型不可切除mCRC患 者中,一线治疗使用FOLFIRI+西妥昔单抗对比FOLFIRI+贝伐单抗的疗效。两组的PFS无显著差别,但OS则出现了显著差异(28.7月vs 25.0月)。为了解释PFS相同而OS不同这种现象,研究者提出了缓解深度(deepness of response, DpR)的概念,DpR的概念还是在RECIST的范围之内即以肿瘤大小的变化判断疗效,但更具体化了,其定义就是指与基线相比,治疗中达到的最大程度肿 瘤缩小的百分比,与PFS相比,DpR更能有效地预测OS。DpR是新出现的概念,其临床指导意义尚待进一步验证。

免疫相关的疗效评价irRC

肿 瘤免疫治疗对比细胞毒药物,最特殊之处在于免疫治疗的作用有免疫激活过程,需要一定时间才能够建立起免疫应答,进而转化成长期的临床效应,此为免疫治疗的 延迟效应(delayed effect)。因此免疫治疗不能简单的套用用于评价细胞毒药物疗效的WHO标准或RECIST标准,这样会导致不能客观的评价肿瘤免疫治疗的疗效。于是 提出了一种新的针对免疫治疗的疗效评估系统——免疫相关的疗效评价(immune-related response criteria, irRC)。

irRC 采用SPD(the sum of the perpendiculardiameters)评价肿瘤大小,与WHO标准类似;与WHO对每个病灶分别评价不同,irRC以所有可测量的指标 (index)病灶总的肿瘤负荷进行比较,肿瘤负荷定义为所有病灶SPD之和,包括新病灶的SPD。所有病灶消失定义为ir-CR(complete response),肿瘤负荷降低≥50%以上定义为ir-PR(partial response),肿瘤负荷增加≥25%定义为ir-PD(progression disease),其它定义为ir-SD(stabledisease)。irRC 与传统WHO 标准的区别、可测量病灶和不可测量病灶的综合评价见图:

由 于以所有病灶的总的肿瘤负荷作为评价,对同一患者的评价可能出现与WHO标准评价不一致,如患者出现新病灶,WHO标准肯定评价为PD,但是根据irRC 的标准,只要肿瘤负荷的增加没有超过25%,仍然不能评价为ir-PD,甚至肿瘤负荷减小≥50%时,可以评价为ir-PR。在Ipilimumab的 CA184-008和CA184-022临床试验中,发现9.7% (22/227)被WHO标准评估为PD的患者可根据irRC标准可评价为ir-PR或ir-SD,这一部分的患者的生存期更接近于WHO评价为有效的患 者而不是无效的患者,在PD-1单抗的临床试验中,也观察到了大约10%的患者有类似的现象。病灶大小的早期增加不排除在下一个时间点获得irCR、 irPR或irSD,这增加了临床运用的难度,因为一旦评价为irPD,是否终止免疫治疗有时候难以评断,FDA的一个指导原则建议依据患者的肿瘤类型、 疾病分期和临床情况由有经验的医生进行评断,因为继续治疗对肿瘤全身性快速进展并伴随行为状态衰退的患者来说可能是不合适的。

irRC 是一种新近提出来的标准,尚处于前瞻性临床验证阶段,目前已经有一些免疫治疗的临床试验已经同时采用irRC标准和其他标准进行疗效的评判。此外,由于现 在大多数临床试验采用一维测量法的RECIST标准,有学者也提出基于一维测量法的irRC标准,在一些小样本的临床试验的分析中发现,一维测量法的 irRC相比二维测量法的irRC有更好的重复性,一维测量法的irRC被称为mirRC。虽然现在免疫治疗的疗效评价有了irRC标准,但仍然没有被广 泛的使用,需要在更多的临床实践中完善与发展。

总结

1970年代末,世界卫生组织 (WHO) 聚集了全球的癌症专家,召开了二次的国际性会议,针对癌症治疗疗效,归纳出全球一致性的评估规则:WHO标准。Cancer, 1981, 47(1): 207-214.

2000年,提出实体瘤的疗效评价标准 ( Response EvaluationCriteria in Solid Tumors , RECIST ) 。JNCI, 2000, 92(3): 205-216.

2009年,RECIST1.1,每器官最多2个目标病灶,增加淋巴结的评价,对骨病灶等做特殊说明。Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247.

2010年,mRECIST,额外的使用了造影剂增强的影像学方法来评估肿瘤血供(主要用于肝癌)。 Semin Liver Dis, 2010; 30(1): 52-60.

2007年,Choi标准:肿瘤生成血管和密度改变为基础的新的评估标准。 JClin Oncol, 2007, 25: 1753–1759.

2009年,irRC标准,免疫相关的疗效评价标准。Clinic CancerRes, 2009, 15: 7412-7420.

2013年,一维irRC标准。Clinic Cancer Res, 2013, 19: 3936-3943.

原文:

Response Criteria in Oncoogic Imaging: Review of Traditional and New Criterial. RadioGraphics 2013;33:1323-41.

 

2014年全球在研热门药物靶点

2014 年药物研发主要分布肿瘤、丙肝、高血脂三大块,加上高风险的阿尔兹海默病(BACE抑制剂、anti-amyloid beta单抗)、即将谢幕的糖尿病(GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、SGLT1/2抑制剂)、新兴的偏头痛(anti-CGRP单抗,大分子治中枢 神经系统疾病,有意思)三小块。相比于2013年,主要动向体现在以下几个方面:
(1)癌症免疫疗法
人类研究癌症免疫已经好多年了,以前 主要是做体液免疫,抗体做得很成功,疫苗做得很憋屈,现在重心转移到了细胞免疫上,包括PD1/PDL1、CTLA4、CAR、TCR几 类,Bristol-Myers Squibb、Merck、Roche、Novartis、Glaxosmithkline、AstraZeneca、Servier等都有T细胞免疫疗 法项目或已找到合作伙伴。
(2)组合抗丙肝疗法
2013年谈论最多的是纯口服抗丙肝,2014年改成组合抗丙肝 了,sofosbuvir+ledipasvir、MK-5172+MK-8742、ABT-450/r+ABT-267+ABT-333、 daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325都获得了FDA的突破性药物资格,都不需要联用干扰素且SVR12应答率都在 90%以上,Gilead率先递交sofosbuvir+ledipasvir的上市申请。
(3)自身免疫性疾病
这个领域好像从来就没冷 过,类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮都很折磨人。就市场而言仅次于肿瘤,比糖尿病、心血管的市场还要大,阿达木单抗2013年销售 额达到106.59亿美元,超级重磅炸弹、重磅炸弹是一大堆。就靶点而言,大分子以前主要是anti-TNFα单抗,现在针对白介素的最多,小分子主要是 JAK抑制剂。
(4)高血脂
CETP抑制剂是指望不上了,失败了几个,剩下两个半死不活,主要还是看Anti-PCSK9。去年年初还没 这么火的,下半年Amgen、Sanofi公布的临床数据都显示能够降低LDL-C 50%,Pfizer立马跟了上来,今年一看Roche、Eli Lilly也追来了。数量上虽然没几个,但这都是烧钱的货,III期得做20000例以上,小公司砸锅卖铁也做不起。
(5)小分子
现在小 分子抗癌药主要集中在PI3K/Akt/mTOR、RAF/MEK两条信号通路,其余都是每个靶点各有几个分子。JAK1/2/3抑制剂涉及肿瘤、自身免 疫性疾病,做得也是热火朝天。DPP-4、SGLT1/2都是日薄西山了,BACE抑制剂失败了好几个,大伙都小心翼翼。

靶点 适应症 在研药物
PI3K抑制剂 实体瘤、淋巴瘤、白血病 Idelalisib (filed), BKM120 (phase III), BYL719 (phase II), pictilisib (phase II), XL765 (phase II), PF-05212384 (phase II), PF-04691502 (phase II), GS-9820 (phase II), dactolisib (phase II), copanlisib (phase II), GDC-0941 (phase II), GSK2141795 (phase II), RG7422 (phase II), BGT226 (phase I/II), XL147 (phase I), SAR260301 (phase I), GSK2636771 (phase I), GSK2269557 (phase I), GSK2126458 (phase I), GSK1059615 (phase I, failed?), RG7604 (phase I), RG7666 (phase I), AMG 319 (phase I), MLN1117 (phase I), AZD5363 (phase I), AZD8186 (phase I), AZD6482 (phase I)
mTOR抑制剂 实体瘤 MK-8669 (phase II), XL765 (phase II), dactolisib (phase II), PF-05212384 (phase II), PF-04691502 (phase II), BGT226 (phase I/II), GSK1059615 (phase I, failed?), AZD8055 (phase I)
Akt抑制剂 实体瘤 MK-2206 (phase II), ipatasertib (phase II), GSK2110183 (phase I), GSK2141795 (phase I), GSK690693 (phase I, failed?), RG7440 (phase I)
Raf抑制剂 黑素瘤 Vemurafenib (approved), Dabrafenib (approved), LGX818 (phase II), RG7304 (phase I), MLN2480 (phase I)
MEK1/2抑制剂 黑素瘤、卵巢癌 Trametinib (approved), MEK162 (phase III), pimasertib (phase II), RG7167 (phase I), TAK-733 (phase I)
EGFR/HER2抑制剂 非小细胞肺癌、乳腺癌 Gefitinib (approved), erlotinib (approve*******tinib (approved), lapatinib (approved), dacomitinib (phase III, failed), AZD8931 (phase II), AEE788 (phase I/II, failed?), AZD9291 (phase I/II)
FGFR抑制剂 实体瘤 BGJ398 (phase II), LY2874455 (phase II), AZD4547 (phase II)
多靶点RTK抑制剂 实体瘤 TKI258 (phase III), nintedanib (phase III), motesanib (phase III)
Syk抑制剂 类风湿性关节炎、肿瘤 Fostamatinib (phase III, failed), GS-9973 (phase II), TAK-659 (phase I)
Aurora激酶抑制剂 白血病、淋巴瘤 MLN8237 (phase III), AZD1152 (phase II/III), tozasertib (phase II, failed?), AMG 900 (phase I), MK-5108 (phase I, failed?), TAK-901 (phase I, failed?), GSK1070916 (phase I, failed?), PF-03814735 (phase I, failed?)
ALK抑制剂 非小细胞肺癌 Crizotinib (approved), LDK378 (phase III), RG7853 (phase II)
Bcl-2抑制剂 白血病、淋巴瘤 RG7601 (phase II), ABT-199 (phase II), ABT-737 (phase II), ABT-263 (phase II)
HDM2/p53抑制剂 实体瘤 SAR405838 (phase I), RG7388 (phase I), JNJ-26854165 (phase I)
JAK1/2/3抑制剂 类风湿性关节炎、银屑病、骨髓增殖性肿瘤 Tofacitinib (approved), ruxolitinib (approved), momelotinib (phase III), baricitinib (phase III), LY2784544 (phase II), GSK2586184 (phase II), GLPG0634 (phase II), AZD1480 (phase I, failed)
c-Met抑制剂 实体瘤 Crizotinib (approved), foretinib (phase II), LY2801653 (phase II), SAR125844 (phase I), AMG 208 (phase I), AMG 337 (phase I)
HDAC抑制剂 多发性骨髓瘤、淋巴瘤 Vorinostat (approved), romidepsin (approved), LBH589 (phase III), JNJ-26481585 (phase II)
Hedgehog通路抑制剂 基底细胞癌、急性粒细胞白血病 Vismodegib (approved), erismodegib (phase II), BMS-833923 (phase II), LY2940680 (phase II), PF-04449913 (phase I)
ChK1抑制剂 实体瘤、淋巴瘤 MK-8776 (phase II), LY2603618 (phase II, failed), RG7741 (phase I), AZD7762 (phase I, failed)
PARP抑制剂 乳腺癌、卵巢癌 Veliparib (phase III), olaparib (phase III), rucaparib (phase III), niraparib (phase III), AZD2461 (phase I, failed), iniparib (phase III, failed)
CDK抑制剂 乳腺癌 Palbociclib (phase III), dinaciclib (phase III), LEE011 (phase II), LY2835219 (phase II), BAY 1000394 (phase I/II), AZD5438 (phase I, failed?)
p38 MAPK抑制剂 急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、肿瘤 losmapimod (phase II), dilmapimod (phase II), LY2228820 (phase II)
Notch通路抑制剂 实体瘤 MK-0752 (phase I/II, failed?), PF-03084014 (phase I), LY3039478 (phase I)
BACE抑制剂 阿尔兹海默病 LY450139 (phase III, failed), MK-8931 (phase II/III), BMS-708163 (phase II, failed?), LY2811376 (phase I, failed?), AZD3839 (phase I, failed?)
SGLT1/2抑制剂 II型糖尿病 Canagliflozin (approved), dapagliflozin (approved), empagliflozin (filed), ertugliflozin (phase II), LIK066 (phase II), GSK 1614235 (phase I)
NS3/4A蛋白酶抑制剂 HCV感染 Telaprevir (approved), boceprevir (approved), simeprevir (approved), asunaprevir (phase III), ABT-450 (phase III), vaniprevir (phase III), faldaprevir (phase III), MK-5172 (phase II), danoprevir (phase II), GS-9451 (phase I)
NS 5A抑制剂 HCV感染 Ledipasvi (filed), daclatasvir (phase III), GS-5816 (phase II), MK-8742 (phase II), GSK2336805 (phase II), alisporivir (phase II)
NS 5B抑制剂 HCV感染 Sofosbuvir (approved), deleobuvir (phase III), ABT-267 (phase III), ABT-333 (phase III), mericitabine (phase II), setrobuvir (phase II), GS-9669 (phase II), tegobuvir (phase II, failed?)
CETP抑制剂 高血脂 Evacetrapib (phase III), anacetrapib (phase III)
Anti-PCSK9单抗 高血脂 Alirocumab (phase III), bococizumab (phase III), AMG 145 (phase III), LY3015014 (phase II), RG7652 (phase II)
Anti-CGRP单抗 偏头痛 LY2951742 (phase II), AMG 334 (phase I)
Anti-amyloid beta单抗 阿尔兹海默病 Gantenerumab (phase III), solanezumab (phase III), crenezumab (phase II)
癌症免疫疗法(PD1/PDL1、CTLA4、CAR) 黑素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤 Ipilimumab (approved), MK-3475 (phase III), nivolumab (phase III), MPDL3280A (phase I), AMP-514 (phase I), AMP-224 (phase I), CTL019 (phase I)
Anti-EGFR, HER2, HER3, PDGFR, VEGF(R), Tie2, c-Met, CSF-1R, TGF(R), IGF-1R单抗 实体瘤、AMD Bevacizumab (approved), pertuzumab (approved), ranibizumab (approved), cetuximab (approved), panitumumab (approved), ramucirumab (filed), onartuzumab (phase III), necitumumab (phase III), olaratumab (phase II), icrucumab (phase II), LJM716 (phase II), trebananib (phase II), RG7597 (phase II), fresolimumab (phase II), SAR256212 (phase II), LY3016859 (phase II), LY2382770 (phase II), cixutumumab (phase II), icrucumab (phase II), RG7116 (phase I), AMG 780 (phase I), RG7155 (phase I), RG7221 (phase I), SAR307746 (phase I)
Anti-CD19, CD20, CD32, CD38, CD319单抗 淋巴瘤、白血病、自身免疫性疾病 Rituximab (approved), ibritumomab (approved), ofatumumab (approved), obinutuzumab (approved), ocrelizumab (phase III), elotuzumab (phase III), SAR3419 (phase II), SAR650984 (phase I), AMG 729 (phase I)
Anti-IL单抗(IL-4, IL-5, IL-6, IL-17, IL-18, IL-13, IL-23) 自身免疫性疾病、炎症、哮喘、糖尿病 Ustekinumab (approved), tocilizumab (approved), secukinumab (filed), ixekizumab (phase III), lebrikizumab (phase III), brodalumab (phase III), mepolizumab (phase III), MK-3222 (phase III), sirukumab (phase III), sarilumab (phase III), RG7624 (phase II), GSK1070806 (phase II), dupilumab (phase II), SAR156597 (phase II), sarilumab (phase II), clazakizumab (phase II)
抗体偶联药物 肿瘤 SGN-35 (approved), T-DM1 (approved), RG7593 (phase II), RG7596 (phase II), ABT-414 (phase I/II), AMG 172 (phase I), RG7450 (phase I), RG7458 (phase I), RG7598 (phase I), RG7599 (phase I), RG7600 (phase I), RG7636 (phase I), AMG 172

 

Medscape:ASCO2014精彩热点抢鲜看!

2014年ASCO会议即将召开,今年的主题是:“科学与社会:未来的50年”。和往年一样,这个短短的为期一周的会议,在业界引来了莫大的关注与议论。

 

目前在ASCO官网上公布的只言片语就已经引起了媒体们的狂热报道。但是,真正的详细数据只会在会议中发布。

 

其 中最值得期待的是6月1日在全体会议上提出的一些临床试验结果。其中包括2中类型的乳腺癌:针对患有早期乳腺癌、绝经前和激素受体阳性的妇女的TEXT和 SOFT试验(注1)和针对HER2阳性的早期乳腺癌患者的ALLTO试验(注2)。此外,还有关于转移性前列腺癌和转移性结直肠癌的III期临床试验结 果同样广受期待。

 

这是ASCO第五十周年。

 

所以,与往年不同,今年会有许多反思。“我认为回顾和反思是一种自然本能。毕竟我们有很多值得骄傲的成果。”美国临床肿瘤协会(ASCO)会长Hudis博士在接受Medscape医学新闻的采访时说道。

 

现在在ASCO官方主页上,会员们可以投票来评选他们在心中ASCO前50年最显著的成就。而在会议期间,也将会有大量的讨论来回顾过去所做的研究。

 

“此次会议我们不但要思考哪些研究可以继续深入去做,还要加快已经在做的那些研究。” Hudis博士继续说道。

 

6月1日,来自耶鲁大学的Hafler博士将作一个“免疫疗法:未来50年的治疗转变”的报告。免疫疗法在过去的几年一直是会议的流行词汇,甚至《Science》编辑将2013年称之为免疫疗法的“突破年”。

 

现 在已经有很多关于免疫检查点抑制剂的临床疗效报告。如作用于程序性死亡(programmed death,PD)途径的易普利姆玛(ipilimumab),已被批准应用于黑色素瘤。此外,也有很多关于疫苗(如一项用于前列腺癌的研究)和细胞制品 (包括体外细胞扩张和回输治疗方案等,如使用嵌合抗原受体的细胞工程。)的临床报告。

 

“对于(肿瘤)治疗有效的方法 正在逐步增加,同时增加的还有我们对这些方法原理的认识。所以在本次会议上,我们将会看到关于免疫治疗的更加详细的临床数据及分析。”Hudis博士分析 道,“过去的几十年中,肿瘤的免疫治疗还只是一个想法,但现在,我们很清楚在某些特定肿瘤中切实有效。”

 

很多人的兴 趣主要集中在研究PD抑制剂上,其中有几个已经到了临床试验阶段,并可能在未来一年左右的时间内即可供临床使用。它们包括nivolumab (施贵宝) , MPDL3280A (基因泰克)和MK -3475 (默克公司),现称为pembrolizumab (前身为lambrolizumab)。

 

这些药物在黑色素瘤、肺癌和肾癌中有一定的疗效,但具体对哪一类型的患者有效尚未有定论。此外,在本次年会上,还将有这类PD抑制剂联合易普利姆玛治疗黑色素瘤的临床疗效和长期生存数据公布。

 

本次会议还给那些因T790M突变导致EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者带来了新希望。这类患者往往只能接受姑息治疗。但AZD9291和CO-1686作为第三代EGFR抑制剂,对65%的因T790M突变导致EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者有效。

 

如何更好的应用那些已有的治疗方法是本次会议的另一个主题。美国临床肿瘤学会癌症通讯委员会的主席Patel博士说:“我们可以很明显的看到改善既往治疗方案所带来的巨大收益。”

 

她举例说道,一项研究显示,当男性前列腺癌有复发迹象时(及特异性前列腺抗原水平升高),并不需要立即使用雄激素剥夺疗法(androgen-deprivation therapy,ADT)。相反的,延迟2年再行ADT对长期生存率并无影响。

 

临床价值是肿瘤治疗学的一个重要概念,本次会议中将会多次提及和讨论。Hudis博士说:“我们需要确定所有肿瘤干预措施的临床价值以更有效的分配我们的资源。我认为这是一个很重要的目标,需要所有人一起努力合作。”

 

临床价值不仅仅是治疗费用,它还包括治疗收益、治疗方案的选择等方面。根据此前Medscape医学新闻的报道,美国临床肿瘤学会目前正在开发一种算法,用于帮助肿瘤学家确定不同的癌症治疗方法的价值。

 

注 1:TEXT和SOFT试验为两项大型随机III期临床试验,2014年ASCO会议将首先报告SOFT和TEXT试验联合分析AI价值的结果,而更受关 注的他莫昔芬基础上加用OFS的价值的结果因为要再延长6个月的随访,预期在2014年底获得。毫无疑问,SOFT 和TEXT的两大主要分析结果将为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌辅助内分泌治疗策略提供一项I类证据支持,并可能改变现有的治疗模式,让我们一起拭目以 待ASCO的中期联合分析结果。

 

注2:ALLTO试验正在比较患者在接受标准方案化疗后接受曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼、曲妥珠单抗联合拉帕替尼的疗效。

无创产前筛查(NIPT)全球市场格局

随着高通量测序市场持续火爆,其重要应用无创产前筛查越来越受到市场的追捧。我国监管部门也采用积极的举措来规范整个市场,今年2月份中国食品药品 监督管理总局、国家卫生计生委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》叫停基因测序临床应用。然而,仅仅一个月后,国家卫生计生委 又发布了《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》,希望通过试点的形式来规范和探索无创产前筛查在临床上的应用。回顾NIPT市场 的历史,我国NIPT市场经历了从民间火爆到政府叫停,再到试点规范的历程,展现出其越来越合理合法的发展轨迹。我国NIPT市场持续升温,让人不禁想问 国外该领域的应用及发展如何?下面我们将详细介绍国外NIPT市场的一些情况。

 

美国及欧洲NIPT市场情况

 

在 美国,NIPT市场主要为4家公司所覆盖,分别为Sequenom, Verinata Health(2013年被Illumina收购),Ariosa Diagnostics 和Natera 其相应NIPT产品登陆市场时间也集中在2011年底到2012年底[1],在此期间NIPT商业化模式正式拉开帷幕。

 

从检测的技术来看,提供NIPT服务的公司主要分为两类:

 

1)采用高通量全基因测序的方法对样本进行检测的Sequenom和Verinata

 

2)采用靶向区域测序的方法对染色体多倍性进行分析的Ariosa和Natera。

 

由于进行染色体多倍性分析 所选择的区段大小不同,所需要的测序数据量也不尽相同。

 

采 用高通量全基因组测序方法的Sequenom和 Verinata公司所提供的检测产品,需要的测序数据量相对较大,每个检测样本需要获得的Reads数需要达到1300万条以上[2,3]。 Christina Fan 在其研究中描述到“采用高通量全基因组测序进行NIPT检测,检测的灵敏度和准确性直接和数据量相关,推荐使用reads数大于10M的数据进行检测分 析”[4]。而通过靶向区域信息获得的染色体倍性信息的Ariosa及Natera公司,则需要相对较少测序通量,其需要测序序列分别为1.1M及 6.5M[5,6]。在测序平台的选择上,这些公司都选择了通量高、测序成本低的HiSeq2000(Illumina)测序平台[2,7,8,9]。

 

不管采用何种技术路线,4家公司都已验证其检验结果的可信性,并在相应的学术杂志上报道了从几百例到几千例不等的高可信度的检验结果(表1)[2,3,7,8,10,11]。检测周期上,除Natera公司需要15天外,其他3家公司均需要8-10天完成检测[1]。

 

从 监管层面上来看,四家公司都获得了CAP(美国病理学家学会)和CLIA(临床实验室改进修正案)的认证,并且Sequenom和Verinata计划提 交IVD(体外诊断产品),PMA(上市前批准管理)的申请[1]。另外,illumina在获得了MiSeqDx的FDA认证后,计划在今年年底向 FDA提交HiSeq 2500 NIPT 检测试剂盒的申请[12],如果获得审批将对整个行业标准的建立和完善意义重大。

 

在 费用支付上,美国的NIPT检测公司大都采用两种方式,个人自费或个人及保险共担的形式。个人自费所需要支付的费用从295美金到1700美金不等。美国 NIPT服务公司积极寻求与保险公司合作[1],Genomeweb 今年2月19日曽报道:Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同,而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同[13]。

 

在 欧洲,NIPT市场主要为一家公司所占有,LifeCodexx[14]。该公司是唯一一家获得欧洲NIPT IVDD(体外诊断指令)认证的公司。公司与Sequenom合作,技术路线采纳了Sequenom的高通量全基因组测序的方法,单个样本的检测数据量达 到10-30M[15],检测费用需要985欧元。

 

表1:国外NIPT公司概况

 

我国NIPT市场状况

 

我 国NIPT市场主要为两家公司所垄断,分别为华大基因(BGI)和贝瑞和康。检测产品从2012年底陆续开始上市,其所采用的检测技术路线为高通量全基因 组测序的方法,相应的文献也对其技术路线进行详细报道。其中BGI对11263个样本进行检测,使用GAIIx和HiSeq2000完成检测[18],检 测过程中,HiSeq2000 一个Lane检测12个样本,单个样本的数据量约为15M的reads。 贝瑞和康进行两期临床实验,第一期完成435个样本的检测[19],第二期完成了1916个样本的检测[20]。其技术路线及测序数据量 与BGI类似,也采用高通量全基因组测序的方法,使用HiSeq2000平台一个Lane完成12对样本的检测。今年年初,达安基因旗下的爱建生物采用 Themo Fisher的Proton测序平台完成前期样本的测试,在其相应的研究论文中提到,已完成2275个样本的检测[21],每个样本的需要的数据量约为 5.6M reads。

 

关于检测价格,国内NIPT的样本检测终端价格为280-560美金[22],不同公司及不 同的区域也会略有不同。就监管状况来看,我国NIPT市场正处于市场规范化程度不断提升的过程中,随着正在申请的试点逐步开放,我国NIPT行业将迎来爆 发性的增长。也有媒体指出BGI正在使用Complete genomes和Ion Proton 平台进行国内SFDA的申请,希望通过收购国外公司和贴牌的形式得到审批。另外两家公司贝瑞和康及爱建生物则分别寻求与Illumina和Themo Fisher合作,来获取监管部门的审批[23]。

 

表二:我国NIPT市场情况概述

 

我国NIPT企业与国外企业的差异

 

与 国外NIPT市场相同,国内企业几乎都采用高通量全基因组测序的方法开展NIPT服务,检测平台选择上主要以Illumina 测序平台为主,Illumina基本处于市场垄断的地位;但也有本土企业大胆尝试不同的技术路线,如果爱建生物选择Themo Fisher(前LIFE Technologies)的Ion Proton平台开发其检测产品,但由于仪器通量所限,目前只能采用大幅减少reads数的方法进行检测,但由于其起步较晚,积累的临床数据有限,在可靠 性和成本上还有待市场的检验。若该reads数的方法可行,由于illumina拥有通量以及通量所带来的成本上的巨大优势, 那么NIPT的检测成本还可能进一步的降低,这无疑对受检孕妇,对产业的发展更为有利。从产品上市时间来看,NIPT企业推出产品虽然较美国企业晚一年, 但发展速度快,并且新的企业不断涌现,这也导致NIPT市场缺乏明确的行业标准,如不同企业市场定价差别大,对企业无明确的准入门槛,对该类企业监管力度 小等,这些问题都直接导致卫计委对基因临床服务检测的叫停。后期,随着试点的开放,行业标准的不断完善,以及新的法律、法规对NIPT行业的约束和管理, 都将有助于整个NIPT行业在我国健康、稳定、持续的发展。

我国糖尿病市场现状和前景分析

据IMS统计,2012年全球糖尿病市场规模突破400亿美元,达424亿美元,增长率8.2%,在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模 2005-2011年复合增长率达12.98%,糖尿病市场已经成为全球药物市场的必争之地。那么,我国糖尿病市场现状和前景如何呢?

发展迅速 风生水起

我国糖尿病用药市场在2007年实现爆炸性增长,从2006年市场规模61.95亿元,直接冲刺到74.95亿元的规模,增幅达到20.98%,之后又放 缓脚步,2005年-2011年复合增长率为15.75%。2012年受吡格列酮、罗格列酮使用有限的影响,我国糖尿病用药的临床销售有所放缓,市场规模 150.6亿元。2013年略有回增,但增幅不大,市场规模173.77亿元。

Ⅱ型糖尿病热门程度可谓仅次于肿瘤。在国内目前申报的Ⅱ型糖尿病药物主要是DPP-4抑制剂,国外已经上市的维格列汀、西格列汀、沙格列汀等都正在或已经 注册进入中国。默沙东生产的西格列汀,在美国2006年上市,2007年欧盟批准上市,2009年在中国上市;诺华生产的维格列汀在欧盟2007年上 市,2011年在中国上市;阿斯利康和BMS生产的沙格列汀美国和欧盟2009年批准上市,在中国2011年上市;武田生产的阿格列汀在日本和美国分别于 2010年、2012年上市。

我国在审的DPP-4抑制剂产品中很多,如江苏恒瑞医药的1.1类新药硝酸瑞格列汀在批准临床阶段,江苏豪森医药的1.1类新药托西酸贝格列汀在批准临床阶段,山东轩竹医药科技的1.1类新药盐酸依格列汀片在审请临床阶段。

近十年最热的小分子口服降糖药主要有两类,DPP-IV抑制剂(格列汀类)与SGL抑制剂(格列净类药物,纳-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物)。目前全 球上市的格列汀类药物已有7个,默克的西他列汀销售规模已达40亿美元。预计2018年将成为97亿美元的最畅销小分子药物。默克已经感觉到SGLT2抑 制剂对DPP4抑制剂的威胁,和辉瑞联手共同开发Ertugliflozin(PE-04971729)。

据南方医药经济研究所数据,2013年共有30个1.1类新药获得临床实验批件,有6个Ⅱ型糖尿病治疗药物,占比20%。分别是:山东轩竹医药科技有限公 司的依格列汀,临床作用靶点DPP-4抑制剂;江苏恒瑞医药股份有限公司的恒格列净,临床作用靶点SGLT2抑制剂;重庆富进生物医药有限公司的PEG- GLP-1,临床作用靶点是GLP-1类似物;华领医药技术有限公司的HMS5552,临床作用靶点glucokinase激活剂;天津派格生物技术有限 公司的PEG-艾塞那肽,临床作用靶点长效GLP-1类似物;重庆富创医药研究有限公司的复格列汀,临床作用靶点DPP-4抑制剂。

其中临床作用靶点针对GLP-1类似物是未来的研究方向,而江苏恒瑞开发的药物临床作用靶点是SGLT2抑制剂,是较新的降糖靶点,外企的此类药物还在试验阶段,若江苏恒瑞能抢先上市,将有不错的市场表现。

2014年第一季度化学药1.1类新药申报临床的Ⅱ型糖尿病的有两个,分别是:成都菀东药业的优格列汀,临床作用靶点DPP-4抑制剂;河北常山生化的艾本那肽,临床作用靶点长效GLP-1类似物。

南方医药经济研究所调查的样本医院糖尿病药物销售数据显示,单品种排名前20种糖尿病药物占该类药总体市场的98.64%。第一名阿卡波糖,份额 21.10%,其中拜耳医药占比81.68%,中美华东制药16.82%,四川宝光药业1.50%;第二名重组人胰岛素12.40%,其中诺和诺德占比 69.12%,礼来公司25.21%,通化东宝药业3.13%,其他2.54%;第三名甘精胰岛素10.33%,其中赛诺菲安万特82.17%,甘李药业 17.82%;第四名门冬氨酸胰岛素占糖尿病药10.05%,为诺和诺德独家品种。除了门冬氨酸胰岛素为诺和诺德独家品种,其余品种的首家厂家份额均超过 60%,垄断性较高。

我国糖尿病市场主要由跨国药企和成百上千的本土药企组成,市场集中度高,增长迅速。同时我们也看到目前排队等待批准的DPP-4抑制剂数目很多,出现明显的高水平重复,而新靶点给市场带来新机遇的同时也有挑战。

诊疗率低 潜力巨大

目前我国糖尿病尿病发病率很高但诊疗率很低,2012年有血糖问题的人占到40%,糖尿病患者占到10%。2013年糖尿病患者中,预计有60%的人未诊断,23%的未接受治疗,11%未达到疗效,只有6%达到预期疗效。

全球糖尿病发病人数共3.82亿,中国占到全球的四分之一,共9800万。其次是印度6500万,美国2400万。然而我国单个病人的年度治疗费用远低于 发达国家水平。美国平均每个糖尿病人花费7000美元,德国在4000美元左右,中国却不到1000美元,甚至低于巴西和俄国。由此看来与发达国家相比, 中国达到理想的诊疗环境还需要一定的时间。

虽然目前的诊疗环境有所滞后,但政策和公众意识水平有所改善。利好的糖尿病诊疗环境各省的慢病政策正在逐步完善,中国卫生部、财务部、发改委等机构联合颁 布了《中国慢性病防治规划2012-2015》拟投入300亿进行全国性慢病防治工作,其中糖尿病为最重要的一项。规划目标包括:慢性病防控核心信息人群 知晓率达50%以上,35岁以上人以上成人血糖知晓率达到50%。全民健康生活方式行动覆盖全国50%的县(市、区),国家级慢性病综合防控示范区糖尿病 患者规范管理率达到40%,管理人群血糖控制率达到60%。全国基药目录中糖尿病药品将逐步完善,很多糖尿病相关药物都纳入了基药目录,如二甲双胍,阿卡 波糖,各类胰岛素等。

随着我国政府不断加强病患教育措施,以及诸多媒体关注中国糖尿病现状,知识普及和新闻报道越来越多,公众的诊疗意识将逐步提高,有利于我国糖尿病市场的发展。